最新《细胞》：华人团队联合找到抗癌新分子，有效减少化疗耐药！

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本周最新上线的一批《细胞》论文中，有一项研究让我们看到了新型疗法诞生的希望——来自杜克大学（Duke University）与麻省理工学院（MIT）的一支联合团队找到了一种新分子，它能有效减少癌细胞对化疗的耐药性，从而更好地杀死肿瘤！

▲来自杜克大学的两名华人学者联合来自MIT的团队带来了这项研究（图片来源：参考资料[1]）

说到癌症治疗，许多读者朋友可能会第一时间想到靶向疗法和免疫疗法。诚然，这些突破性的疗法在最近几年极大改变了癌症治疗的格局，但不可否认，化疗在目前的癌症治疗中，依旧有其重要的地位。

通常情况下，化疗会对患者快速产生抗肿瘤效果。但不久后，癌细胞就会发生突变，对化疗药物产生耐受。

这背后的原因很好理解。从某种角度上讲，癌细胞就是生长失控的普通细胞。和普通细胞一样，它们想要进行细胞分裂，就必须先对自身的DNA进行复制。

▲化疗依旧是重要的癌症治疗手段（图片来源：[Public domain]；Photographer：Rhoda Baer）

化疗药物针对的就是这一点。科学家们推论说，快速增殖的癌细胞在复制DNA时，一旦检查到损伤，就会停下来进行修复。而一旦DNA复制的时间太长，细胞就会终止分裂，甚至开始死亡。因此顺铂等目前常用的化疗药物，起作用的方式都是对DNA造成损伤。

这一方法简单粗暴，短期内也能达到治疗的目的。但问题在于，癌细胞里并不只有一种DNA复制系统。通常情况下，它们会使用“高保真”的复制系统，确保DNA复制的准确性。然而在化疗药物的作用下，这套“高保真”系统就会运作不畅。此时，癌细胞会掏出备用方案，匆匆把DNA复制完事，而不怎么考虑复制的准确性。因此它在复制后，会引入许多DNA突变。

看到这里，读者朋友们可能就明白为啥癌细胞会对化疗耐药了——显然，这种备用方案不但能让癌细胞在化疗作用下存活，还会带来大量突变。在化疗的“筛选”下，存活下来的，都是耐药的癌细胞。

▲本研究的图示（图片来源：参考资料[1]）

由此可见，针对这种备用的DNA复制方案，或许就能避免癌细胞对化疗产生耐药。先前，科学家们发现，一种叫做Rev1的蛋白质是这一方案的关键，2010年的一篇论文中，研究人员们也已成功使用RNA干扰的方法，降低了这一蛋白的表达。随后，针对淋巴瘤和肺癌的小鼠模型，化疗果然变得更为有效！即便癌症随后出现复发，使用同一种化疗药物，依旧可以对其进行治疗，而不会产生耐药性。这些结果也验证了该思路的可行性。

但开发RNA干扰药物，实在太困难了，至今，也只有一款RNA干扰药物获批问世。为此在这项研究中，科学家们希望找到能够抑制Rev1功能的小分子药物。由于缺乏明显的结合位点，人们先前在这一方向上的尝试并未取得成功。

在本研究中，科学家们决定进行一次大规模的筛选。他们尝试了一万多种小分子化合物，并意外地发现，其中一种叫做JH-RE-06的分子有望取得成功。随后，他们使用X射线晶体学的方法，搞明白了背后的机理——原来，JH-RE-06就像“胶水”一样，能把两个Rev1蛋白“粘”在一块，从而抑制Rev1的功能。理论上说，在这种“胶水”的作用下，癌细胞无法顺利启动备用方案，从而会被化疗所杀死。

▲JH-RE-06能将两个Rev1“粘”在一块（图片来源：参考资料[3]；Credit：Pei Zhou）

这一设想很快在实验中得到了验证。在人类癌症细胞系里，JH-RE-06能增强多种化疗的效果，有效杀死癌细胞。此外，癌细胞的突变也得到了明显抑制，表明JH-RE-06能避免耐药性的产生。更可喜的是，这一分子在小鼠模型中也展现了其功效。它不仅让肿瘤停止生长，还延长了小鼠的寿命。

在这些积极结果的激励下，研究人员们目前正在不断优化JH-RE-06的药理特性，以求让它有朝一日用于人类病患。对此，科研人员坦诚还有不少的工作要做。

参考资料:

[1] Jessica L. Wojtaszek et al., (2019), A Small Molecule Targeting Mutagenic Translesion Synthesis Improves Chemotherapy, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.028

[2] Drug makes tumors more susceptible to chemo, Retrieved June 6, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-06/miot-dmt060419.php

[3] A molecular glue to overcome cancer drug resistance? Retrieved June 7, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-06/du-amg060719.php

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