游书力研究员Angew：铱催化不对称烯丙基芳构化反应

来源：研之成理

▲第一作者：刘喜佳；通讯作者：游书力；

上海有机所游书力课题组发展了一种不对称烯丙基芳构化新策略， 利用环外烯烃化合物作为苄基亲核试剂的等价体参与铱催化的不对称烯丙基取代反应，并伴随发生芳构化过程，可以实现噁唑、噻唑、呋喃、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、萘及苯的形式苄位不对称烯丙化反应。反应所得的手性产物难以通过其他方法合成。

背景介绍

杂环化合物是一类重要的有机化合物。芳杂环骨架广泛存在于天然产物、药物分子、功能材料分子等中。在已有的小分子药物中，88 % 的药物分子中都含有芳杂环骨架，且大约 30 % 药物分子具有手性。因此, 通过化学手段合成该类化合物具有重要的意义，其中，过渡金属催化的不对称合成方法无疑是最具期待和前景广阔的。

过渡金属催化的不对称烯丙基取代反应已成为一种重要的构建手性化合物的方法, 并且得到了广泛研究。一般来说， 在该类反应中， 共轭酸的 pKa 小于 25 的为软亲核试剂，pKa 大于 25 的为硬亲核试剂。硬亲核试剂不易参与烯丙基取代反应，且难以实现区域及对映选择性控制。近年来，由甲基芳杂环化合物产生的苄基亲核试剂参与的不对称烯丙取代反应，受到了化学工作者们关注。然而，甲基芳杂环化合物的苄位 C-H 的 pKa 一般大于 25，是一类硬亲核试剂，相应的不对称烯丙基取代反应极具挑战性。

为了实现这类反应，几种策略先后被报道。一种“”软化”策略是将甲基杂芳环化合物与强吸电子化合物(BF3, Cr (CO)3)配位来增加苄位 C-H 的酸性，使其在强碱下易于形成“较软”的亲核试剂并兼容于过渡金属不对称烯丙基取代反应，这一策略主要由 Trost 课题组和 Walsh 课题组发展 (Trost, B. M.; Thaisrivongs, D. A. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14092-14093; Mao, J.; Zhang, J.; Jiang, H.; Bellomo, A.; Zhang, M.; Gao, Z.; Dreher, S. D.; Walsh, P. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 2526-2530.)。

最近，南京大学的俞寿云课题组和加拿大阿尔伯塔大学 Lundgren 课题组分别报道了光/钯双催化自由基反应策略和脱羧策略，也很好地实现了这类反应(Zhang, H.-H.; Zhao, J.-J.; Yu, S. J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 16914-16919; Moon, P. J.; Wei, Z.; Lundgren, R. J. J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 17418-17422.)。

本文亮点

游书力小组一直致力于研究铱催化的芳香化合物参与的烯丙基取代反应，并成功发展了一系列不对称烯丙基去芳构化反应 (Zhuo, C.-X.; Zheng, C.; You, S.-L. Acc. Chem. Res. 2014, 47, 2558-2573.)。在前期工作中，他们已经实现了铱催化 2-甲基吡啶类化合物的不对称烯丙基取代反应(Liu, X.-J.; You, S.-L. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 4002-4005.)。然而对于一些重要的五元杂芳环（如 5-甲基噁唑、5-甲基噻唑）， 以及甲基取代的呋喃、苯并呋喃、苯并噻唑、吲哚、萘和苯等底物，尚不能用已有的策略实现苄位不对称烯丙基取代反应。

受 Carreira 小组报道的烯烃作为亲核试剂参与的铱催化不对称烯丙基取代反应(Hamilton, J. Y.; Sarlah, D.; Carreira, E. M. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 3006-3009.)的启发，他们考虑是否可以利用含有环外双键的非芳（杂）环化合物作为亲核试剂参与铱催化的烯丙基取代反应。在反应过程中发生芳构化，从而实现形式上的芳香化合物苄位的不对称烯丙基取代反应(Scheme 1)。对于噁唑、噻唑、呋喃、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、萘和苯而言，相应的亲核试剂等价体， 含有环外双键非芳香化合物易于得到，正好可以利用这一策略来实现它们的苄位烯丙基取代反应。然而，该类亲核试剂不稳定，容易芳构化或分解。因此，实现该策略仍面临很大的挑战。

▲Scheme 1. 铱催化不对称烯丙基化芳构化反应

图文解析

▲Table 2. Substrate Scope: Benzylic-Equivalent Nucleophiles. Conditions A: 1 or 6 or 8 or 10 or 12 (0.2 mmol), 2 (0.4 mmol), [Ir(cod)Cl]2 (4 mol%), (S)-L1 (16 mol%), Fe(OTf)2 (0.2 mmol), 3 Å MS (80.0 mg) in DCE (0.1 m) at rt for 36 h. Conditions B: 4 (0.4 mmol), 2 (0.2 mmol), [Ir(cod)Cl]2 (4 mol%), (S)-L1 (16 mol%), Fe(OTf)2 (0.2 mmol), 3 Å MS (80.0 mg) in DCE (0.1 m) at rt for 36 h. [a] Yield of 3m was determined by NMR spectra. [b] Conducted under Conditions A. [c] Conducted under Conditions B.

他们通过一系列反应条件优化，实现了该反应并确定了反应的最优条件，即使用 4 mol% 的 [Ir(cod)Cl]2 及 16 mol% 的 (S)-L1 为催化剂， Fe(OTf)2 为反应促进剂，3Å MS 为添加剂，二氯乙烷 (DCE) 为溶剂，亲核试剂与亲电试剂的比例为 1:2， 室温下反应 36 h。对于一些底物，反应中亲核试剂与亲电试剂的物料需要反转为 2:1。随后，对反应的底物普适性进行了考察(Table 2 and 3)。

他们发现，一系列的 2-芳基噁唑啉类底物均可以很好地参与反应，取得良好到优秀的收率及优秀的对映选择性控制。其他芳(杂)环, 包括噻唑、呋喃、噻唑、呋喃、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、萘和苯的苄基亲核试剂等价体，也可以很好地兼容于该反应体系，取得令人满意的结果(Table 2)。在亲电试剂方面，烯丙醇苯环上可以兼容各种取代基。其他芳环衍生的烯丙基醇也能很好地参与反应。

值得指出的是，烷基取代的烯丙基醇尽管以较低的收率得到目标产物，但对映选择性控制可以达到优秀。另外，由舒巴坦酸和松香酸衍生的烯丙基醇底物也可以在该体系顺利反应，以良好的收率得到目标产物(Table 3)。

▲Table 3. Substrate Scope: Allylic Alcohols. Conditions A: 1 or 6 (0.2 mmol), 2 (0.4 mmol), [Ir(cod)Cl]2 (4 mol%), (S)-L1 (16 mol%), Fe(OTf)2 (0.2 mmol), 3 Å MS (80.0 mg) in DCE (0.1 M) at rt for 36 h. Conditions B: 4a (0.4 mmol), 2 (0.2 mmol), [Ir(cod)Cl]2 (4 mol%), (S)-L1 (16 mol%), Fe(OTf)2 (0.2 mmol), 3 Å MS (80.0 mg) in DCE (0.1 M) at rt for 36 h. [a] Conducted under Conditions A.

总结与展望

游书力课题组发展了一种铱催化不对称烯丙基芳构化新策略， 即在发生烯丙基取代反应中也伴随产物的芳构化。运用该策略，实现了噁唑、噻唑、呋喃、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、萘和苯等(杂)芳底物形式苄位不对称烯丙基取代反应。该类反应可以高效地构建其他方法难以合成的手性噁唑、噻唑、呋喃、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、萘和苯类化合物。该反应具有反应条件简单温和，反应底物普适广和官能团容忍性良好等特点。这一烯丙基芳构化策略有望为一些复杂手性分子的合成提供一种新的思路。

文章链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201904156