无需可见光和过渡金属参与醇的远程C-H键氨基化

氨基醇单元是天然产物、药物分子以及催化剂设计中一类重要的有机合成砌块。传统的合成方法是对底物醇进行修饰，通过过渡金属的催化，通常只能在醇的β和γ位置实现氨基化（图1a）；醇的远程自由基胺化可以实现不同位点选择性的氢原子转移（HAT）过程，俄亥俄州立大学的David A. Nagib（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 10204）和上海科技大学的左智伟课题组（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 1612）在可见光的条件下通过1,5-HAT的策略分别实现了醇的β和δ位氨基化，同时避免了使用昂贵的过渡金属和高温条件（图1b和c）。

最近，美国伊利诺伊大学芝加哥分校的Vladimir Gevorgyan课题组在无需可见光和过渡金属催化剂的条件下，以ArN₂⁺BF₄^-作为氮源，分别通过1,5/1,6/1,7-HAT途径，在温和的碱性条件下实现了脂肪醇的β、γ和δ位的远程C-H键氨基化（图1d）。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc.上。

图1. 醇的远程C-H键氨基化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

反应过程大体如下：ArN₂⁺BF₄^-在碱的作用下生成芳基自由基，底物碘代亚甲基硅试剂保护的醇在芳基自由基的条件下发生原子转移，形成自由基中间体F，F通过1,5、1,6或1,7-HAT形成自由基中间体G，最终和过量的重氮盐试剂反应，形成氨基化产物。作者认为F是一类亲电性的自由基，而G是亲核性的自由基，F与芳基重氮盐电子不匹配，所以是发生HAT之后的G自由基与重氮盐反应，而不是F直接和重氮盐反应。

作者在对照实验中发现，在没有光照和无Pd催化剂的条件下该反应也能较好地进行。随后他们对溶剂和碱进行了筛选，由于底物是非极性的硅醚，在甲醇中溶解度非常差，改用DMA/MeOH的混合溶剂后，收率大大提高；将Cs₂CO₃替换成HCO₂Li•H₂O，反应在0 ℃到室温区间进行，收率提高到了76%。他们对重氮盐试剂也进行了比较，最终发现对甲苯重氮盐的效果最优。

图2. 反应条件的筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

确定了最优反应条件后，作者对底物的适用范围进行了考察，分别列举了1,6-HAT（图3a）、1,5-HAT产物（图3b）、1,7-HAT产物（图3c）。值得注意的是，在底物具有多个反应位点的时候，该方法展现出良好的位点选择性，例如在底物1c和1d中，它们除了均具有3° γ-H外，还分别具有3° β-H和3° δ-H，但是最终还是以γ位氨基化产物为主。由此证明，在反应过程中，选择性：1,6-HAT > 1,5-HAT（3d）；1,6-HAT > 1,7-HAT （3d）；底物1ah具有3° β-H和3° δ-H，最终氨基化主要发生在β位，证明选择性：1,5-HAT > 1,7-HAT（3ah）。

图3. 底物的适用范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

该方法不仅仅适用于3° C-H键，2° C-H键（3ar-3av）和1° C-H键（3aw）也能通过HAT实现醇的远程氨基化。此外，复杂的底物分子在该反应条件下也能得到目标的氨基化产物（3z）。

为了进一步验证该方法的有效性，作者通过连续反应的方式对生成的产物进行Pd/C氢化还原、乙酰化，得到一系列醇远程C-H键乙酰氨基取代的产物（图4）。

图4. 产物的衍生化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在醇的2° C-H键氨基化产物中，生成的偶氮化合物能够发生异构化形成腙，而腙能进一步氧化生成相应的酮。因此，该方法可用于脂肪醇β、γ、δ位的氧化，而其中某些产物通过其它的方法可能难以合成。

图5. 产物的衍生化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

Vladimir Gevorgyan教授课题组发展了一种脂肪醇远程官能化的方法，它能够选择性在醇的γ、β、δ位形成C(sp³)-N键。这种方法条件温和，其中重氮盐一方面作为碘的原子转移试剂，另外一方面又作为偶联试剂；该方法不需要过渡金属催化剂和自由基引发剂的参与，在HCO₂Li•H₂O这种弱碱的条件下就能引发。总之，这是一种简单、廉价且容易操作的醇γ、β、δ位C-H键官能化的方法。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Transition-Metal- and Light-Free Directed Amination of Remote Unactivated C(sp³)-H Bonds of Alcohols

J. Am. Chem. Soc., 2019, DOI: 10.1021/jacs.9b04189

导师介绍

Vladimir Gevorgyan

https://www.x-mol.com/university/faculty/4842

（本文由有所不为供稿）

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