独家原创|选择性雌激素受体下调剂研究进展

作者：

钮嘉辉 1, 2，王小伟 2，尤启冬 1* (1. 中国药科大学药学院，江苏 南京 210009；2. 南京圣和药业股份有限公司研发中心，江苏 南京 210038)

[ 摘要 ] 乳腺癌作为全球女性发病率最高的癌症，一直威胁着全世界女性的健康。雌激素受体（estrogen receptor, ER）介导的信号通路在 乳腺癌疾病发展中扮演着重要的角色，成为乳腺癌治疗的重要靶点之一，一直吸引着许多药企进行相关药物的研发。2002 年，由阿斯利康开 发的首个选择性雌激素受体下调剂（selective estrogen receptor down-regulators, SERDs）——氟维司群正式在美国上市。氟维司群通过 下调 ER 水平，全面抑制 ER 信号通路，临床疗效优于其他内分泌治疗药物，使得 SERDs 受到越来越多药企的关注。然而，肌内注射限制了氟 维司群的临床应用，表明 SERDs 的开发仍有很大提升空间。综述相关 SERDs 的研发现状，为进一步研究与应用提供参考。

乳腺癌是一种发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤。 世界卫生组织国际癌症研究中心公布的 2012 年全球肿 瘤流行病统计数据（ GLOBOCAN 2012）显示，乳腺癌 是全球女性发病率最高的癌症，致死率居第 6 位。在 我国，虽然乳腺癌发病率与致死率显著低于世界平均 水平，但是每年乳腺癌新发病例数已达 28 万左右。 

雌激素受体（ estrogen receptor， ER）作为乳腺癌 分子分型的重要判断依据，其在乳腺癌组织中表达与否 很大程度上决定了患者对于乳腺癌内分泌治疗的反应 以及预后。据临床统计，约 60% ~ 75% 的乳腺癌患者其 ER 表达呈阳性。而 ER 信号通路在 ER 阳性乳腺癌癌 细胞的增殖、转移等方面都起到非常重要的作用。由此 可见， ER 对于 ER 阳性乳腺癌治疗来说是一个重要靶点。 

选择性雌激素受体下调剂（ selective estrogen receptor down-regulators， SERDs），作为新一代以 ER 为靶点的 ER 阳性乳腺癌内分泌治疗药物，以其独有的作用机制 以及临床表现吸引了许多药企的目光。国内外多家药企 近年来都开展了 SERDs 的研发。

1 雌激素受体 

1.1    雌激素受体结构

 ER 是属于甾体超家族的一类核受体，包括 ERα 和 ERβ。这 2 个亚型结构相似，从 N 端到 C 端依次为 A、 B、 C、 D、 E、 F 共 6 个功能结构域（见图 1）。 A/B 区含有不依赖配体的转录活性区域 AF-1（ activation function-1），通过与转录因子、辅激活因子等相互 作用传递信号，使得靶基因被激活。 C 区域为 DNA 结 合 域（ DNA binding domain， DBD）。 D/E/F 区 域 为配体结合域（ ligand binding domain， LBD），主要 功能为调整 ER 与配体结合，受体二聚化以及下游基 因激活。 ER 配体结合域还包含了一个配体依赖的转 录活性区域 AF-2。其中 AF-2 区域重要组成部分螺旋 结构-12 在 SERDs 与 ER 结合、 ER 降解方面起到重要 作用。

 ERα/ERβ 2 个亚型在 AF-1、 AF-2 区域的同源性都 较低，分别为 15% 和 53%，表明 2 种亚型之间存在 一定的差异。这也导致 2 种亚型拥有特异性的配体并 具有不同的生物学功能。其中 ERα 对乳腺癌中雌激素 诱导基因起到主导性的调控作用。

 1.2 雌激素受体信号通路 

ER 信号通路分为核信号通路（见图 2 中通路 A、 B、 C）以及膜信号通路（见图 2 中通路 D），不仅调节 着人类正常的生理活动，在乳腺癌发生及发展中也具 有重要作用。 

在未激活状态下， ER 与热休克蛋白 90（ heat shock protein 90， Hsp90）结合形成寡聚体复合物。经典的 配体依赖信号通路中，内源性雌激素与 ER 结合， ER 构象发生改变， Hsp90 脱落。接着 ER 以同源或异源 二聚体的形式与靶基因上雌激素反应元件（ estrogen response element， ERE）结合，在相关辅因子协同作 用下，调节下游基因的转录。如下调 miR-140 的表达， 促使乳腺癌干细胞启动。在不依赖雌激素的情况下， ER 通过生长因子激活的相关胞内信号通路作用，使得 自身磷酸化。磷酸化活化的 ER 与 ERE 结合，对下 游靶基因的转录进行调控，促进乳腺癌癌细胞增殖。 ER 还可以通过与靶基因上游转录因子间的相互作用， 参与不含 ERE 基因的转录调控。以原癌基因 Cyclin D1 为例， ER 能与其编码基因 CCND1 启动子区域刺激蛋 白 1 结合，导致过度转录。除了上述占主导作用的 核信号通路，一部分镶嵌于细胞膜上的 ER 介导的膜 信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶（ mitogen-activated protein kinase， MAPK） /细 胞 外 信 号 调 节 蛋 白 激 酶 （ extracellular signal regulating protein kinase， ERK）等， 通过改变细胞内部对应蛋白的功能，会导致细胞过度 增殖或抑制细胞凋亡，对正常生理活动造成一定影响， 对乳腺癌的发展也起到一定作用。

2 以雌激素受体为靶点的乳腺癌治疗药物 

目前，以 ER 为靶点的乳腺癌内分泌治疗药物根 据作用机制不同可分为 3 类：选择性雌激素受体调节 剂（ selective estrogen receptor modulators， SERMs）、 SERDs 以及选择性雌激素受体共价拮抗剂（ selective estrogen receptor covalent antagonists， SERCAs）。

 其中 SERMs 通过拮抗内源性雌激素与 ER 的结合， 令 ER 复合物处于拮抗构型，使得靶基因的转录衰减， 细胞周期被阻断在 G1 期，从而表现出抑制乳腺癌癌细 胞增殖的作用。作为 SERMs 代表药物的他莫昔芬 （ tamoxifen， 1），上世纪 70 年代开始被用于乳腺癌 辅助内分泌治疗，时至今日在乳腺癌等肿瘤治疗与预 防中仍发挥着作用。但是他莫昔芬存在如下几个显著 缺点： 1）患者在持续性治疗中会产生耐药现象； 2） 在子宫中表现出激动剂作用，患者罹患子宫内膜癌风 险明显上升； 3）会导致血栓栓塞风险增高 [14]。这些 都限制了其在乳腺癌治疗中更广泛的应用。而以雷洛 昔芬（ raloxifene， 2）、 拉 索 昔 芬（ lasofoxifene， 3） 为代表的第 2、 3 代 SERMs，虽然解决了他莫昔芬使子 宫内膜癌患病风险上升的缺陷，但是在乳腺癌临床治 疗方面并未表现出明显优势。目前，第 2、 3 代 SERMs 在乳腺癌领域的临床应用主要体现在乳腺癌高危人群 的化学预防。

SERDs 在拮抗 ER 的基础上，通过与 ER 结合降 低其稳定性，促使其被胞内蛋白酶体降解而显著降低 ER 水平。 ER 水平的下调会对 ER 信号通路产生全面抑制，从而达到抑制癌细胞增殖的效果。相较于 SERMs 仅仅影响经典配体依赖的 ER 信号通路， SERDs 能够对 ER 信号通路产生更加全面的抑制。由于作用机制的不 同，也规避了例如耐药以及子宫内膜癌患病风险上升 等缺陷。

 3 选择性雌激素受体下调剂 

3.1 氟维司群 

氟维司群（ fulvestrant， 4）是由阿斯利康（ Astra Zeneca）开发的首个 SERDs， 2002 年经美国 FDA 批准 上市，也是目前唯一一个已上市的 SERDs 药物。

最初阿斯利康打算开发一款 ER 完全拮抗剂，但是 在细胞实验中却发现氟维司群能够下调 ERα 水平，因 此对其下调 ERα 的机制进行了探索。 Yeh 等发现氟 维司群能够在不影响胞内 ERα mRNA 水平情况下显著 降低 ERα 水平。同时利用蛋白酶体抑制剂 MG132 预处 理细胞能够逆转这一现象。可见氟维司群是通过蛋白 酶体降解 ER 的方式下调胞内 ER 水平。 

深入研究显示：氟维司群与 ERα 结合后，侧链从 结合口袋中伸出，使得 ERα 蛋白结构中的螺旋结构 -12 定位受到干扰， ERα 疏水性表面暴露增大，稳定性降低， 更易受到蛋白酶体降解。如将螺旋结构-12 突变，则对 氟维司群介导的 ER 降解作用表现出抵抗性，进一 步证明了螺旋结构-12 在该过程中的重要性。

 因而，氟维司群通过与 ER 结合降低其稳定性， 促使其被胞内蛋白酶体降解而显著降低 ER 水平。但是 氟维司群也会通过拮抗内源性雌激素与 ER 结合，阻断 ER 二聚化，限制其核位移而阻断靶基因的转录。氟维 司群既拮抗又降解的作用机制，从 2 个角度对 ER 信号 通路产生抑制，达到抑制乳腺癌癌细胞增殖的作用。 

临床上氟维司群用于治疗 ER 阳性转移型乳腺癌， 给药剂量经历了每月 250 mg 到每月 500 mg 的转变。 2002 年 FDA 批准的氟维司群给药剂量为每月 250 mg。 临床结果显示：该给药剂量对于 ER 阳性转移型乳腺癌 治疗有效，但是相较于其他内分泌治疗药物（如他莫 昔芬）在疾病进展时间、临床获益率等方面并未表现出明显优势 [17]；并且 250 mg 给药方案的药物稳态浓度 在治疗开始后 3 ~ 6 个月才能到达，因此使疾病早期复 发的风险增加。较多因素都表明氟维司群临床用药 剂量仍待进一步研究。 

由于氟维司群的 ER 降解能力以及疗效在早期临床试验 50、 125、 250 mg 剂量组中表现出剂量依赖性， 因此研究人员参考他莫昔芬曾进行过的高剂量给药实 验，将氟维司群给药剂量增加到 500 mg 进行评估。根 据药动学模型预测，500 mg 氟维司群给药能够更快达 到更高的血药浓度（见图 3）。

多项临床试验结果也显示氟维司群每月 500 mg 给 药方案表现均优于每月 250 mg（见表 1），且耐受性 良好 。鉴于此， FDA 于 2010 年再次批准氟维司群每 月 500 mg 给药方案用于绝经后晚期 ER 阳性乳腺癌患 者的治疗。

3.2 AZD9496 及其衍生物 

虽然氟维司群的给药方案得到了改进，但其给药 剂量及给药方式（肌内注射）的限制依旧对其临床应 用带来阻碍。即使是最新批准的氟维司群每月 500 mg 给药方案，基于 18F-氟雌二醇的正电子发射型计算机 断层显像（ FES-PET）显示其对 ER 的阻断程度仍低于 75%，这也导致了其临床疗效的下降。因此，阿斯利 康继续研发 SERDs，以期得到能够快速达到更高血药 浓度、临床表现更佳的口服 SERDs 药物。他莫昔芬活 性代谢产物 4-OH 他莫昔芬与氟维司群中的苯酚结构均 与雌二醇 A 环结构相似，化合物与 ER 结合的能力虽 得到增强，但是苯酚结构会导致较高的清除率和较低的 生物利用度。鉴于此，阿斯利康利用高通量筛选，重新 选定了不含苯酚结构的苗头化合物（5）进行修饰，得 到一系列化合物（ 6 ~ 10）。 这一系列化合物在体外都表现出不错的 ERα 结合能力和下调 ER 水平的能力。

其中 AZD9496（6） 以其优秀的 ERα 降解能力（ ERα 降解 IC50 为 0.14 nmol·L-1）从这些化合物中脱颖而出。 其构效关系分析表明： 1）新母核吲哚环上 NH 通过与 Leu346 的羧基形成氢键，产生相互作用； 2）吲哚并四 氢吡啶 N 原子邻位甲基模仿他莫昔芬的乙基部位，占 据 Phe-404/425 亲脂性口袋，提升 ER 结合能力； 3） 吲哚并四氢吡啶 N 原子取代侧链上的 2 个甲基填充了 Leu384/525 亲脂性口袋； 4）丙烯酸侧链与 Asp351 通过羧酸间相互作用共定位于螺旋结构-12 区域，导致 螺旋结构-12 位置改变，增大了 ERα 疏水表面的暴露， 使得 ERα 稳定性下降，更易被降解。其中丙烯酸侧链 的存在对于提高 SERDs 对 ERα 的降解能力至关重要 [23] （ 见图 4）。 

随后，阿斯利康以氟维司群作为对照，对 AZD9496 体外 ERα 结合、 ERα 降解，体内 ERα 降解等多项能力 再次进行评估（见表 2）。在体内 ERα 降解方面， AZD9496 与氟维司群的效能相当。 AZD9496 为 5 mg· kg-1 时， AZD9496 的体内抑瘤作用优于对照组氟维司群 （每只小鼠 1 周给药 3 次，每次给药 5 mg），肿瘤生长 抑制率达 75%。

 AZD9496 与氟维司群在体外 ERα 结合、 ERα 降解 等方面无明显差异，而 AZD9496 体内肿瘤抑制率高于 氟维司群，结合氟维司群在临床及动物模型中表现出较 低的生物利用度，推测可能是 MCF-7 异种移植瘤模 型中游离药物浓度的高低导致了肿瘤抑制作用存在区 别。这也提示着研发人员，提高 SERDs 药物的血药浓度， 对于其在体内发挥降解 ERα，抑制癌细胞增殖作用意义 重大。故 AZD9496 在生物利用度等方面较好的表现（见 表 3）为其后续临床试验的推进奠定了基础。

 AZD9496 的Ⅰ期临床试验分别于 2014 年、 2015 年在美国和英国开展。一项有 45 例患者参与的Ⅰ期 临床试验显示： AZD9496 具有较好的耐受性及安全 性，且对接受过治疗的 ER 阳性、人表皮生长因子受体 （ human epidermal growth factor receptor 2， Her-2） 阴 性的晚期乳腺癌患者具有延长疾病稳定时间的作用。

 除了阿斯利康等国外大型药企，国内许多药企也 敏锐地意识到 SERDs 在乳腺癌治疗领域所具有的潜 在优势，紧跟脚步立项研发。例如，浙江海正药业以 AZD9496 作为模板，通过结构修饰以期获得活性更佳 的 SERDs。其结构修饰通式如图 5 所示，并对这些化 合物申请了专利（专利号： WO2018001232）。

上述专利保护中的化合物在 ER 结合以及 ERα 下 调方面， IC50 都达到了纳摩尔水平。根据披露的体外活 性数据，化合物 11 在专利包含的化合物中表现最佳， 10 mg · kg-1 时产生的肿瘤生长抑制率在给药第 21 d 达 80.4%，略优于同剂量的 AZD9496（ 76.5%），具有与 其他公司化合物竞争的能力。

 恒瑞医药在 SERDs 药物开发上同样以 AZD9496 为模板，但该公司对 AZD9496 的结构改动比较大，用 苯环、萘环等取代基替换母核中的吲哚部分（结构修 饰通式 1 见图 6），得到了一系列化合物并进行了专利 保护（专利号： WO2016202161）。 

在图 6 中 A 区域改动得到的十几个系列化合物中， 苯环系列整体表现较佳。恒瑞医药对苯环系列的再改造 包括进行并环、杂环取代等，得到近百个化合物。其中带吡唑取代基的苯环系列中有多个化合物（ 12 ~ 14） 都表现出较好的体外活性（见表 4）。

 为了改善代谢问题，恒瑞医药针对 R2 部位进行了 结构修饰，结构通式如图 7 所示。修饰后的化合物 在 ER 结合能力、 ERα 降解能力以及 MCF-7 细胞增 殖抑制方面表现也更加出色。基于 ERα 降解、 MCF-7 细胞增殖抑制等表现，恒瑞医药从中选取了一个化合 物，命名为 SHR9594，作为候选化合物继续推进研发。 由于第 2 次结构修饰的专利并未公开所有化合物的体 外活性数据，所以并不清楚 SHR9594 的具体结构。目 前 SHR9594 的临床研究申请已向国家药品监督管理局 （NMPA）递交，Ⅰ期临床试验也正处于准备阶段。

3.3 GDC-0810 及其衍生物 /GDC-0927 

研究发现，葛兰素威康（ Glaxo Wellcome）公司开 发的他莫昔芬类似物 GW-5638（ 15）在某些组织中（如 乳腺）表现出 SERDs 的性质。基因泰克（ Genentech） 公司选取该化合物作为结构修饰对象，将改造区域划分 为 A、 B、 C 等 3 个区域，得到多个系列的化合物（ 16 ~ 20）。对 A 区域进行的结构修饰发现，相当多的芳 杂环取代基取代在 A 区域后，化合物体外 ERα 降解 EC50 均达到微摩尔甚至纳摩尔水平。当 A 区域取代 基为吲哚基、吲唑基时，化合物 ERα 降解及 MCF-7细胞增殖抑制表现较优（见表 5），其中，吲唑基取代 的一系列化合物在小鼠动物模型中经口给药时都表现 出较好的生物利用度及药动学性质。因此在同时开 发多个系列化合物时，基因泰克公司将目光重点放在 了吲哚及吲唑基取代系列上，含有吲唑基取代的 GDC- 0810（ 20）为代表化合物。

采用他莫昔芬敏感、他莫昔芬耐药 2 个肿瘤模型评 估化合物 GDC-0810 体内抑瘤效果时，结果显示 100 mg· kg-1 GDC-0810 表现出的抑瘤能力优于氟维司群（ 200 mg · kg-1，每周 3 次）；其中在他莫昔芬耐药模型中， GDC-0810 抑制肿瘤体积的效果是氟维司群的 6 倍。 在针对患有 ER 阳性晚期或转移性乳腺癌绝经后女性患 者的Ⅰ期临床试验中， FES-PET 成像显示， GDC-0810 对 ER 的阻断能力强于氟维司群， 90% 的实验对象表现 出 90% 以上的 ER 阻断。 

基因泰克公司以化合物 GDC-0810 为基础，再次进 行了结构修饰。用 1- 氟乙基、 1- 氯乙基、异丙基、环丙基、 环丁基等取代基取代后得到数个系列的化合物（ 21 ~25）。当取代基为环丁基时，化合物的体外活性更佳， 有发展潜力（ 见表 6）。

其中化合物 25 在 D 区域为环丁基、环丙基等空间 体积相近取代基的系列分子中（ 21 ~ 25）体外活性表 现最佳。在他莫昔芬耐药肿瘤模型的抑瘤能力评价中， 化合物 25 在剂量为 30 mg · kg-1 时便能实现肿瘤缓解， 而对照药 GDC-0810 剂量达 100 mg · kg-1 时才表现出同 等效果。

化 合 物 GDC-0810 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 于 2017 年 4 月被罗氏终止。虽然具体终止原因并未披露，但是已 知 GDC-0810 在大鼠子宫内膜细胞中具有微弱的激动 剂作用，与他莫昔芬相似，其具有提高患者子宫内膜 癌患病风险的隐患。对于基因泰克及其母公司罗氏来 说， GDC-0810 可 能 已 经 不 具 备 在 SERDs 领 域 竞 争 的优势，故其临床试验被终止。但是基因泰克并未放 弃 SERDs 药物的开发。在第 255 届美国化学学会全 国会议暨博览会上，其披露了在 SERDs 药物开发项 目上继续推进的分子 GDC-0927（ 26）的具体结构。目前，该化合物正处于Ⅰ期临床试验中（试验代号： NCT02316509）。

3.4 艾拉司群 

起初，卫材药业在研发一款 SERMs 药物，用于治 疗潮热、盗汗等更年期妇女经历的血管舒缩症状。卫 材得到一系列化合物（见图 8通式）。当 Y 为氮原 子时，该系列化合物都具有较好的 ER 结合能力。其中， 艾拉司群（ elacestrant， RAD-1901， 27）因其在小鼠潮 热模型中表现出较好的降低体温的能力，卫材将其作 为重点研发对象。根据其作用机制，当时的艾拉司群 只能被定义为 SERMs。然而在对艾拉司群的深入研究 中，方圆健康（ Radius Health）公司发现了艾拉司群具 有下调 ER 水平的能力。此后，艾拉司群被正式归类 为 SERDs。方圆健康也开展了一系列实验，评估艾拉 司群作为 SERDs 下调 ER 水平以及抑制癌细胞增殖能 力。实验结果显示：艾拉司群在 MCF-7 细胞系中降解 ERα EC50 为 0.6 nmol · L-1，抑制 MCF-7 细胞增殖 IC50 为 4.2 nmol · L-1，与 AZD9496、 GDC-0810 等均处于同 一水平。 

在体内药效评估中， 60 mg·kg-1 艾拉司群在给药后 第 40 d 肿瘤生长抑制率达 88%，与对照组氟维司群（ 0.5 mg · d-1）的抑瘤效果相当；更高剂量艾拉司群抑瘤作用 的实验结果显示， 90 和 120 mg · kg-1 艾拉司群给药后 42 d，肿瘤生长抑制率达 96% 以上，明显优于氟维司 群且耐受良好。

 Garner 等认为，高剂量艾拉司群在小鼠体内达 到的血药浓度能在人体中实现。合理推测，当艾拉司 群应用于临床时产生的抑瘤能力会强于氟维司群现有 的给药方案。

 艾 拉司 群已 于 2017 年 10 月 获得 FDA 批 准的 快 速 审 查 资 格。 目 前 其 正 处 于 治 疗 ER 阳性、 Her-2 阴 性晚期或转移性乳腺癌的Ⅰ期临床试验。其临床试验 （ NCT02650817）反馈的 FES-PET 数据显示， 73% 的实 验对象ER阻断程度大于75%，优于氟维司群的临床表现。 

此外，方圆健康还开展了 SERDs 与其他抗肿瘤药物联用的研究，包括艾拉司群与 mTOR 抑制剂依维莫司 以及 CDK4/6 抑制剂帕博西尼的联合用药，结果显示 联合用药相对于艾拉司群单药具有更好的抑瘤效果。

 2016 年 1 月，方圆健康宣布与诺华展开合作，评 估艾拉司群与 CDK4/6 抑制剂瑞波西利（ ribociclib）联 合使用的安全性以及临床疗效。目前该治疗方案正处 于Ⅰ期临床试验中。

4 结语

 以 ER 为靶点的乳腺癌内分泌治疗药物根据作用机 制不同分为 SERMs、 SERDs 以及 SERCAs 等 3 种。虽 然 SERMs 类药物在临床上的使用已有数十年的历史， 但尚未开发出治疗乳腺癌的理想 SERMs 药物。即使改 善了他莫昔芬的部分缺陷，第 2、 3 代 SERMs 药物仍 旧受到疗效欠佳以及交叉耐药等因素困扰，无法得到 更多的临床应用。 SERCAs 药物的研发则正处于萌芽阶 段，其共价结合的作用方式也可能在药物毒性方面产生 重要影响。而对于 SERDs 药物来说，虽然已经上市的 仅有氟维司群，但其在抑制乳腺癌癌细胞增殖能力上 已得到了临床试验的验证，优于他莫昔芬；并且其下 调 ER 水平的机制也不会与他莫昔芬产生交叉耐药，对 注： Ra和Rb各自相同或不同，独立地为氢原子或含1 ~ 8个碳原子的烷基（可能含有取代基）； Rc为氢原子或含1 ~ 6个碳原子的烷基（可能 含有取代基）； R为氢原子或含1 ~ 6个碳原子的烷氧基（ n为0或1， m为1或2，或表示化合物成盐或水合物）； Z为 、 或 ， 其中V'为单键、 O或S， Rf和Rg独立地为氢原子或含1~6个碳原子的烷基， g'为0或1； Y为N、 S、 O或CH 于他莫昔芬耐药的乳腺癌患者同样有效。当然，氟维 司群的缺点同样明显。因此各大制药公司紧盯以 ER 为 靶点的内分泌治疗药物市场，纷纷加入 SERDs 药物的 研发，改善氟维司群缺点，以期得到一个口服生物利用 度较好的 SERDs 药物。目前，以 AZD9496 为代表的 口服 SERDs 药物大部分已进入临床试验阶段。这些化 合物通过改善口服生物利用度，提高血药浓度，在临床 前都表现出优于氟维司群的 ER 降解以及抑瘤能力，Ⅰ 期临床也未有相关重大不良反应的报道。阿斯利康在拥 有唯一已上市 SERDs 药物的基础上，在 SERDs 药物的 开发处于领跑状态。未来几年，开发口服生物利用度高、 临床疗效更好的 SERDs 药物，将成为乳腺癌内分泌治 疗领域的研究热点。