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宋保亮实验室最新重要发现:揭示细胞内胆固醇运输新途径

科界 06月11日

来源:中国科学杂志社

近期,武汉大学宋保亮教授实验室发现过氧化物酶体与内质网形成膜接触,并鉴定接头分子为过氧化物酶体上的PI(4,5)P2与内质网蛋白Extended Synaptotagmin 1, 2, 3 (E-Syts),证明胆固醇通过这两个分子介导的膜接触发生转运。相关论文近日在线发表于SCIENCE CHINA Life Sciences

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胆固醇是调控膜性质的关键脂质分子,不同细胞器膜内胆固醇含量显著不同,这是膜功能特化的分子基础。输水的胆固醇分子如何在细胞内特异性运输并精确分布是长期困扰该领域的科学难题。

血液胆固醇以低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)形式被细胞膜表面的低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor, LDLR)识别并内吞,LDL继而被分选入溶酶体、水解释放出游离的胆固醇。内质网是胆固醇感应和酯化的细胞器,胆固醇如何从溶酶体运输至内质网并不清楚。主流观点认为溶酶体胆固醇需要首先到达质膜,但该类实验大都是在“胆固醇剥夺”条件下进行,此时质膜胆固醇已经被大量去除。因此,生理条件下胆固醇从溶酶体运输至内质网的机制并不清楚。

2019年5月22日武汉大学宋保亮教授实验室在SCIENCE CHINA Life Sciences在线发表了题为 “Cholesterol transport through the peroxisome-ER membrane contacts tethered by PI(4,5)P2 and extended synaptotagmins” 的研究论文。该工作发现过氧化物酶体与内质网形成膜接触,并鉴定接头分子为过氧化物酶体上的PI(4,5)P2与内质网蛋白Extended Synaptotagmin 1, 2, 3 (E-Syts),证明胆固醇通过这两个分子介导的膜接触发生转运。

作者在细胞内敲低E-Syts或者特异性降解过氧化物酶体上PI(4,5)P2,均发现过氧化物酶体与内质网的膜接触减少,并且都伴随有胆固醇在细胞内异常堆积。表明E-Syts蛋白以及PI(4,5)P2介导了过氧化物酶体与内质网膜接触,并且这种膜接触促进胆固醇转运。此外,作者还利用体外重构体系研究胆固醇由过氧化物酶体向内质网运输的过程,他们分别提取了高纯度过氧化物酶体与内质网,以及制备人工脂质体,并模拟细胞内的环境,在体外重构了过氧化物酶体与内质网膜接触。在此基础上,作者通过3H-胆固醇来追踪胆固醇在这些细胞器间的转运效率以及转运方向。通过这些实验,作者证明了胆固醇是通过E-Syts与PI(4,5)P2介导的膜接触由过氧化物酶体向内质网转运。

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细胞内胆固醇通过溶酶体-过氧化物酶体-内质网膜接触进行运输

宋保亮实验室前期的工作发现溶酶体-过氧化物酶体膜接触介导胆固醇运出溶酶体,(Chu BB et al., 2015, Cell )。结合本研究,他们揭示了细胞内溶酶体-过氧化物酶体-内质网膜接触这一全新胆固醇运输途径。

澳大利亚的新南威尔士大学杨洪远(Hong-Yuan Yang)教授为该文撰写专评,指出该研究工作令人信服地证明了LDL来源的胆固醇通过溶酶体-过氧化物酶体-内质网膜接触进行运输(详见文后参考文献3)。加拿大多伦多大学Peter K. Kim教授也来信祝贺,并提到在他们的研究中也发现大量E-Syts介导的过氧化物酶体-ER膜接触。

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论文第一作者为武汉大学生命科学学院研究生肖健和罗婕博士,工作得到科技部和基金委项目资助。

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宋保亮  教授

武汉大学生命科学学院院长

脂代谢领域知名科学家,主要研究胆固醇代谢调控及代谢性疾病的发病机制。在细胞内胆固醇运输、人体胆固醇代谢稳态调控和胆固醇代谢新功能等方面取得了系统性、原创性成果,以通讯作者在Science,Cell,Nat Med,Cell Metab,Mol Cell 等杂志发表论文20余篇,其中一项工作被评为“2015年度中国生命科学领域十大进展”。他是首批次中青年科技创新领军人才,获首届陈嘉庚青年科学奖、中国青年科技奖、谈家桢生命科学创新奖、国务院政府特殊津贴、首届全国创新争先奖等多项荣誉。作为首席科学家,先后承担973和国家重点研发计划项目。担任基金委糖脂代谢重大研究计划专家组组长。

参考文献

1) Chu BB, Liao YC, Qi W, Xie C, Du X, Wang J, Yang H, Miao HH, Li BL and Song BL*. Cholesterol Transport through Lysosome-Peroxisome Membrane Contacts. Cell, 161(2): 291-306, 2015

2) Luo J, Jiang LY, Yang H, Song BL*. Intracellular cholesterol transport by sterol transfer proteins at membrane contact sites. Trends in Biochemical Sciences, 44(3): 273-292, 2019

3)Yang, H. (2019). Extended synaptotagmins, peroxisome-endoplasmic reticulum contact and cholesterol transport. Sci China Life Sci 62, https://doi.org/10.1007/s11427-019-9573-9

http://engine.scichina.com/publisher/scp/journal/SCLS/doi/10.1007/s11427-019-9573-9?slug=fulltext

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Xiao, J., Luo, J., Hu, A., Xiao, T., Li, M., Kong, Z., Jiang, L., Zhou, Z., Liao, Y., Xie, C., et al. (2019). Cholesterol transport through the peroxisomeER membrane contacts tethered by PI(4,5)P2 and extended synaptotagmins. Sci China Life Sci 62

doi:10.1007/s11427-019-9569-9

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