《Science》子刊：组织工程用可生物降解水凝胶交联剂
聚合物水凝胶非常适合组织工程和其他生物医学应用，它们能为细胞提供的水合环境及其可调节的物理化学特性。这些聚合物凝胶形成的3D网络可通过吸水膨胀, 以填补组织缺陷的部位, 并为细胞提供支架作用。此外, 水凝胶交联剂应可通过水解或酶降解实现生物可降解性, 以便随着组织再生的进展, 用细胞外基质取代水凝胶。目前，研究人员为组织工程开发了许多水凝胶和合成交联剂, 但这些体系主要是生物惰性的, 因此需要进一步改善来实现组织特有的生物活性, 这也是发展组织工程的关键先决条件。一般对于水凝胶引入生物活性的方法包括提供组织特异性生长因子、多肽以及多糖类生物活性大分子。其过程一般涉及对细胞具有毒性的试剂或者副反应，这不仅极大的损害了材料的生物相容性，也限制了材料对生物活性因子的选择和组织工程的应用。最近一份研究表明，[Cp*Ru(cod)Cl]催化剂能够提供完全的水催化，不仅没有细胞毒性有没有其他相关生物功能基团的副反应。目前为止，这些研究还只是停留在一些小分子之间的反应，而没有涉及到生物相关的聚合物之间的反应。
基于此，美国赖斯大学生物工程系A. G. Mikos团队设计了一种组织工程用模块化、组织特异性和可生物降解水凝胶交联剂。这种交联剂在[Cp*Ru(cod)Cl] 催化剂存在下，只需在室温水中搅拌相应成分，就可实现水凝胶与相关多肽和大分子生物活性分子的结合。该方案的关键在于在生物分子上引入叠氮基团。此外, 该团队利用开发的新型具有组织特异性功能化的PdBT交联剂用于P(NIPAAm-co-GMA) 水凝胶交联，成功实现了细胞相容性、快速交联和水解降解的水凝胶制备，并且该交联剂也适用于干细胞 (MSC)的水凝胶封装体系。该项研究成果以“Modular, tissue-specific, and biodegradable hydrogel cross-linkers for tissue engineering”为题发表在国际著名期刊Science Advances上。
图文速递
图1-水凝胶交联剂与组织特异性生物分子点击反应示意图。
图2- PdBT交联剂以及生物功能化的水凝胶的制备。(A) PdBT 交联剂的合成。 (B) 在催化剂和二硫化抑制剂的作用下, 在室温下将 PdBT 与水中的组织特异性生物分子混合生成生物功能化交联剂。(C) 在37°C（PBS, pH7.4） 将P (NIPAAm-co-GMA)与生物功能化 PdBT交联剂混合自发化学交联和物理凝胶化。
图3-PdBT的1H NMR谱图。
图4-将 CS、BMPm 和 NC 生物分子与 PdBT 交联剂的点击化学结合。
图5-PdBT 交联水凝胶的溶胀、反应动力学、水解降解和细胞相容性评估。(A) 10% (w/v) P(NIPAAm-co-GMA) 水凝胶与不同浓度的 PdBT（3.5% (w/v) PdBT, 4.66% (w/v) CS/PdBT, 10.5% (w/v) BMPm/PdBT, and3.5% (w/v) NC/PdBT） 交联进行的溶胀评估。(B) 上述水凝胶配方利用对每次交联反应产生的热流进行差示扫描量热法进行交联动力学研究。样品在4°C 保存在, 然后立即提升到 37°C, 以诱导凝胶化和交联。(C) 通过加速降解研究评估 PdBT 交联剂的水解降解性, 研究比较了放置在 37°C 下0.1 M HCl 中的 PdBT、CS/PdBT、BMPm/PdBT 和 NC/PdBT交联水凝胶的降解动力学。(D) 交联水凝胶的细胞相容性, 如浸出细胞毒性试验。
图6-PdBT 交联凝胶内的 MSC 体外封装。(A) 在PdBT与PAMAM交联的水凝胶进行了为期7天的体外培养过程中，湿水凝胶质量的活细胞的双链 DNA 含量。(B) 在每个时间点显示了水凝胶界面切片的具有代表性的活/死细胞图像。绿色和红色染色分别表示活细胞和死细胞。
综上，这种具有模块化的、组织特异性和生物可降解性设计的水凝胶交联剂是由一种简单和温和的实验条件制备的。作者通过对P (NIPAAm-co-GMA) 水凝胶体系使用生物功能化 PdBT交联剂实现了概念设计证明, 使得体系满足快速交联、水解降解和细胞生物相容性等基本特性。另外，PdBT 催化剂与不同尺寸的生物分子结合时仍保持这些特性, 并可进一步应用于各种相关的生物组织体系，具有一定的普适性。
文章链接
https://advances.sciencemag.org/content/5/6/eaaw7396
来源：高分子科学前沿
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