【专家讲科普】李万军：肿瘤千千万 病理“金”诊断 ——肿瘤的诊断历程
李万军，主任医师，三二〇一医院病理科主任兼精准医学中心主任。擅长于肿瘤病理诊断，研究方向主要为乳腺癌的分子病理研究。以第一作者发表SCI论文3篇。于2015年和2017年分别获得汉中市科技进步二等奖和陕西省科技进步三等奖。于2016年被评为汉中市“311”人才、汉中市优秀人才。2018年被评为第四届汉中青年科技奖和陕西省最美科技工作者。现兼陕西省医学会病理学分会委员、陕西省抗癌协会肿瘤病理专业委员会委员、汉中市医学会病理学分会副主任委员、汉中市病理质控中心主任。
随着我国国民健康意识的不断提高，人们对肿瘤的认识也在逐步提升。但是肿瘤千千万，良恶难判断。当人体某个器官出现症状或发生病变时，尤其是长了包块时，医生通常会通过B超、普放、CT、MRI或同位素等检查初步判断病变性质，然而要想获得最为准确的诊断结果，医生还会取下病变组织送到病理科进行检查，因为目前病理诊断是世界各国公认的最可信赖、准确性最高的诊断。那么病理诊断到底是什么呢？
所谓病理诊断就是从疾病的发生原因、发生机制、发生过程中通过对基因、蛋白、细胞、组织和器官结构以及其功能和代谢的改变分析，来得出疾病的本质，病理诊断是通过病理科医生透过疾病的表象，探索最深层次生命密码的过程。其在疾病诊断、疾病治疗、预后判断和早癌筛查中起到了举足轻重的作用。
在任何一家大型医院，任何一位临床医生，尤其是肿瘤医生都明白一份病理报告所蕴含的价值。在临床诊疗中，病理诊断结果是临床治疗的最高指示，所以病理医生也被称为“医生的医生”。病理诊断又被称为“最后诊断”、“金标准”，在医学界有一个共识，“最后一句决定生死的话，一定是病理医生说的。”，所以也有不少医生戏称病理医生叫“判官”。
当医生给患者取了病理标本后，通常会给患者和家属交代等病理结果，在这个“漫长”的等待过程中，很多患者和家属都会承受巨大的心里压力，夜不能寐，食不能寝。我们见过等待报告崩溃的，也见过拿了报告撕心裂肺大哭的，还见过拿了报告突然晕厥的，更听过拿了报告直接跳楼的极端行为。所以病理报告，尤其是恶性肿瘤的报告，病理医生一般不会直接交给患者。病理报告通常是交给患者家属或临床医师，由临床医师进行告知。当医生告诉您“您的肿瘤是良性的”的时候，很多患者和家属又会喜极而泣，像个孩子一样手舞足蹈，所以在肿瘤科流传一句话：“世界上最幸福的话语，莫过于告诉患者，您的肿瘤是良性的”，然而这个恶性或者良性的结果又恰恰是由病理医生得出的准确结论。
说到这里，大家应该明白病理科是干什么的了，病理科应该是高、大、上的，给临床医生和患者解决核心问题的科室，在患者心目中病理医生应该是被备受尊敬的医生，然而在实际工作中又是怎样呢？
正当病理医生双眼紧盯显微镜在病变组织的颜色跳跃中“捉妖寻魔”时，有病人找上门来。
病人：“能帮我复印一下病历吗？”
病理科医生：“复印病历要去病案室，这是病理科。”
病人：“病理科？病理科不就是复印病历的吗？”
病理医生：“。。。。。。。。。。”
病人：“医生，我们还有其他检查，过一会再来拿结果啊！”
病理医生：“常规报告要3-5个工作日，遇到特殊情况还有可能延长，过一会结果出不来。”
病人：“化验个东西你们不会快点吗？我们刚送的血液检测半小时就出结果了。怀疑癌你知道吗？延误了治疗你负责吗？你们的医德呢，我要投诉你们。”
病理医生：“。。。。。。。。。。。”
上述情况在病理科司空见惯。其实很多人并不了解病理科是干什么的，包括很大一部分医务工作者，更不会知道病理科是怎么工作的，为什么一份病理报告要等那么久？
那么一份合格的病理报告到底是如何诞生的呢？
俗话说：台上一分钟，台下十年功。一份病理报告，可能寥寥数字，但却是很多病理人数十年来的积累和数天的大脑活跃思维才得出来的，其用词考究，每一个字都是深思熟虑后才用的，因为一字之别，可能会导致良恶性的天壤之别，和其他检验检查是完全不一样的，所以病理科通常会告诉患者要以纸质报告为准，在电话里是不会告诉结果的。下边我们就聊聊病理科到底是怎么工作的，看看我们在手术台上切下的肉，到底经历了什么，最终变成了一份病理报告，为什么一份病理报告要等那么久？
病理科工作从接收标本开始，外科手术台上取下来的肉，我们称之为标本，手术取下的标本由手术医生倒入固定液（福尔马林）里面浸泡12小时左右，注意这里的固定很重要，如果组织固定不充分，细胞就会自溶，就像一颗豆子被磨成粉了，你还能分清它是黄豆还是豌豆吗？因此，如果不固定，就会影响后续的诊断。所以当日手术标本在充分固定后，第二天才送至病理科签收查验。
病理科接收送检标本时要详细检查申请单（包括患者的姓名、性别、年龄、住院号、送检科室、日期、检验和影像阳性检查结果、取材部位、标本数量、既往病理检查情况等），核对清楚之后，将标本上述信息录入电脑，生成病理号，然后由病理医师开始取材，取材时同时需要一名病理技术员进行描述记录，取材最关键的是认真和规范，标本的标准取材将会为后续的切片制作以及病理诊断提供最大的便利。
取材完成后，所取得每个组织块都会被编号，然后装进拥有独一无二名字“病理号”的小盒子里（包埋盒），所有装着组织的包埋盒都会被放入脱水机经过甲醛、不同浓度的乙醇、二甲苯和石蜡的逐一浸泡才能进行下一步的处理，这个时间长达近二十个小时。
组织经过一夜的脱水处理，次日早上7:30分，病理技师把包埋盒从脱水机中拿出来，按照病理号的顺序在包埋机上打开包埋盒，按照包埋要求，用模具把组织包裹在蜡液中，包埋完成之后核对病理号，组织块数及顺序，放在冰箱的冷冻层里15-20分钟后冻硬，准备下一步切片。
病理技师用切片机将包埋的蜡块按照病理号顺序切成4-5微米厚（请注意，是微米量级）的薄片，放在设定好温度的水浴箱的水里展平，再捞在标有同样病理号的透明载玻片上面，在这个过程，小标本要求极高，需要捞连续6张组织薄片，然后将捞有组织的载玻片放入设定好温度的烘片机烘烤约10-15分钟，准备下一步染色。
将捞有组织的载玻片按顺序、逐一放在不同颜色的溶液（包括苏木素、返蓝液、醇化伊红、乙醇、二甲苯）里（注意，液体不同，放置的时间也不同，而这里用到的甲醛和二甲苯则是日常生活中人们惧怕的致癌物，我们要每天接触），最后就出来红蓝相间的切片，然后准备封片。
染好的切片再用适量中性树脂胶和薄如蝉翼的盖玻片封定组织，以免时间久了褪色和磨损。
最后一道程序是贴号，将打印有同样病理号的标签核对后贴在载玻片上以便识别。
经历了这一道道繁琐且漫长的工序，我们病理医师才能拿到一张小小的切片!你以为这样工作就算完成了吗？先别高兴的太早，这只是万里长征第一大步。接下里由病理技师将制作好的切片进行核对，然后与病理医师再次核对交接、签字确认无误后，由初级医师进行初诊断，在显微镜下做诊断可不是一件容易的事情，这需要大量知识的学习和丰厚的经验积累。初级医师初诊断完成之后，再由高年资医师进行复诊断，疑难病理还得科室讨论，最后复诊无疑后打印报告，签字，发报告。到这里，耗时4个工作日，我们一份正常的常规病理报告就发出来了。
当然，常规的切片染色，只是单纯的把细胞染上了红与蓝的颜色，对于一些普通的疾病做出诊断是没有任何问题的，但对于一些复杂且疑难的病例，病理医师会需要一些其他更高级的技术进行辅助（包括免疫组织化学染色技术、特殊染色、分子基因诊断检测技术等），此类技术是为了显示与确定组织或细胞中的正常结构或病理过程中出现的异常物质、病原体及蛋白、基因位点变化等，简单点来说，其他辅助技术就是更有目的地验证某些病变，使其更易识别和辨认。举个例子“我把一群游客带到一个人海茫茫的景点，然后我站在景点随意拍一张照片，怎样才能快速在照片中找到我带的游客呢？是不是很难呢，那如果我给我带的游客每人一顶小红帽呢？是不是就很容易区分了，周围的游客就像一个细胞，其他辅助技术就是这个小红帽”。但真实的情况要比这复杂的多，有时候游客怕热没戴帽子呢？有时候路遇游客自己带的帽子呢？所以，特殊染色技术的作用也只是提供给病理医师更多的信息，具体什么样的诊断，仍需要病理医师综合考虑。
说到这里，我们是不是好久没有算时间了，从标本离体、送检接收、取材、制片、初诊复诊、特殊染色到现在，常规病理报告需要3-5个工作日，除常规石蜡切片外，加做一些特殊染色技术检测时，大约还需3-5个工作日，对于一些复杂疑难的病例，就需要更高年资医师或远程会诊进行讨论会诊，可能还会继续延长报告的时间，这时就要有更多的耐心等待最终的病理结果。
为了满足临床的需求，缩短患者的等待时间，近年来出现了一项能加快病理报告的新技术，叫“快速石蜡”，顾名思义就是比普通石蜡要快，它是通过物理和化学的方法，加强各种液体在组织里的渗透能力和渗透速度，从而缩短样本的处理时间，其他步骤都是一样的，其通常在接到标本后24小时内可以出报告，但其最大的缺点是只适合于处理组织较小且数量较少的标本，因为其试剂成本和设备比较贵，当然收费也高于常规石蜡。
那么接下来有一种能更快出病理报告的检查方法，那就是术中冰冻，顾名思义“术中”指的是手术当中，冰冻指的是将组织取材完后放置在-22℃的冰冻切片机里，使组织迅速通过冷冻变硬后进行切片的一种特殊检查方法。有多快呢？通常可以在30分钟左右给出诊断结果，然而这种术中冰冻切片检查，也有不宜和不适的范围。术中冰冻因其固有的局限性（取材数量有限、速冻导致冰晶生成等），其仅仅是一个初步的判断，远远无法代替慢工出细活的常规石蜡切片，因此最后的诊断结果还要以常规石蜡切片的为准。所以术中冰冻在各家医院都会要求手术科室提前一天送冰冻预约申请单，病理医生要提前做功课，比如查阅患者的病史、影像学资料、生化检查结果、影像学检查等。对于一些术中不能给出诊断的标本，通常我们会告知手术医师，待术后常规切片及使用其他辅助技术后进一步明确诊断。
通过上述流水账式的描述，大家应该明白了病理科是怎么工作的了，应该也能够理解病理报告为什么慢了。
最后再给大家强调一下病理诊断的局限性。病理诊断虽说是全世界公认的“金标准”，但其也受很多因素的影响，某些时候也会存在一定的局限性。比如，送检组织的局限（没有送到想要的部位或没有准确的取到病变组织等），来自于诊断医师的局限性（诊断经验不足或分析切片和病史有漏洞等），受医学发展的局限性（诊断标准的更新等，诊断标准变了，诊断结果就可能随之而变）等等，可见病理诊断虽然号称“金标准”，病理医师虽然号称“医生的医生”，但一份精准的病理报告一定是临床病理高度合作的结晶，只有临床病理的密切合作，千千万的肿瘤才能得到“金”诊断。
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（编辑：skxhk；审稿：贺凯）