【人物与科研】同济大学赵晓明教授课题组：铱催化羟胺的化学选择性、区域选择性以及对映选择性烯丙基化反应研究

羟胺（NH₂OH）有氮、氧两个反应位点，氧氮直接相连互相影响，其进行铱催化烯丙基化反应会生成复杂的混合产物，NH₂OH发生化学选择性、立体选择性的烯丙基化反应难度极大。为了提高化学选择性、避免胺基的多烯丙基化反应，一般应用苄基（Bn）或苯甲酰基（Bz）来保护羟胺，分别作为氮亲核试剂或氧亲核试剂进行铱催化的烯丙基化反应。近日，同济大学赵晓明教授课题组使用未保护的羟胺，通过反应条件的调控实现了手性N-烯丙基羟胺的合成。相关成果发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01357）。

课题组致力于设计和发现新反应，并将其发展为有用的合成方法，用于目标分子如生物活性分子、功能材料以及天然产物的合成。侧重：氟化、氟烷基化的新方法研究。开展非线性材料、荧光和磷光材料的研究。

赵晓明，2008年4月经同济大学全球人才招聘进入同济工作，任教授、博士生导师。毕业于大连理工大学。1998-2004和2006-2008留学美国八年。于佛罗里达大学、南加州大学等做博士后、高级副研究员。1995-1998及2004-2006于中国科学院上海有机化学有机所从事博士后学习与工作，任副研究员（短期在日本 S. I. Murahashi 教授组做访问教授）。2010年入选上海市“浦江人才”。2012年获得“Thieme化学期刊奖（Thieme Chemistry Journal Award 2012）”。

铱催化羟胺的化学选择性、区域选择性以及对映选择性烯丙基化反应研究

氮化学由于其在生命、医药以及化学工业领域的重要应用而备受有机化学工作者的关注。常见的含氮试剂如氨气、羟胺以及肼是通过氮气、氢气和氧气的Haber−Bosch反应制备的（Science 2018, 360, 6611）。羟胺在有机合成中用作还原剂，也与羰基化合物缩合生成肟。迄今为止，氮或氧保护的羟胺用于过渡金属催化不对称烯丙基取代反应已有报道，且分别构筑手性C-N或C-O中心（Chem. -Eur. J. 2013, 19, 16746；Org. Lett. 2011, 13, 2810；Org. Lett. 2004, 6, 4631）。这些方法存在以下不足：（1）产物在进一步的衍生化时需要脱保护；（2）由于导入Bn、R以及Bz等大位阻的保护基团，会导致该反应的立体选择性和区域选择性下降（eq-1 and eq-2 图1）。选用未保护的羟胺作为亲核试剂，可以避免上述问题（eq-3 图1），但是需要解决反应的立体选择性问题，要考虑羟胺上氮和氧的化学选择性，以及产物进一步烯丙基胺化反应的抑制问题。

图1. NH₂OH衍生物在铱催化烯丙基化反应上应用

（来源：Org. Lett.）

作者以肉桂碳酸甲酯为底物，盐酸羟胺为亲核试剂，对反应条件进行了系统地筛选、优化。该反应具有良好的化学选择性，在最优条件下得到光学活性的N-烯丙基羟胺，并且支链产物与线性产物的比例（区域选择性）大于20:1。另一方面，作者观察到了二烯丙基胺化产物的生成。当烯丙基碳酸甲酯过量时，主要生成二烯丙基胺化产物；当羟胺过量时，则抑制了二烯丙基胺化，以70%的收率得到单烯丙基胺化产物，对映选择性达到96%。

随后，作者对底物的普适性和功能团的兼容性进行了考察（图2）。结果表明，含给电子基团的底物、多取代大位阻的底物都有较高的收率和立体选择性。底物带有吸电子基团，如：卤素、硝基、三氟甲基等，则收率略微降低，但立体选择性仍较高。对于杂环底物，以69%收率得到了相应的产物3s，并且其对映选择性高达97%。值得注意的是，使用脂肪链取代底物，其产物3t的收率高达87%，且区域选择性突出，对映选择性为92%。

图2. 底物适用范围研究

（来源：Org. Lett.）

该方法可以放大到克级规模，实现了N-烯丙基胺化产物3o的合成，为N-烯丙基胺化产物的应用打下基础（图3）。产物上的羟胺可以作为氨基的等价体，譬如：烯丙基产物在锌粉、醋酸和水存在的条件下，羟胺被还原得到相应的烯丙基胺5。该胺化物上的双键在臭氧存在下可被氧化成羧酸，从而5被转化成手性α-氨基酸。这也是合成α-氨基酸的新途径。作者通过对比已知化合物(R)-5的文献，确定了产物的绝对构型为R。同时N-烯丙基羟胺的氮具有更高的亲核性，可以进一步地发生烯丙基胺化反应，以90%收率和优秀的立体选择性（dr>20:1）生成烯丙基产物6。

图3. 产物应用的研究

（来源：Org. Lett.）

综上所述，本文以羟胺为亲核试剂，通过铱催化不对称烯丙基化反应实现了N-烯丙基羟胺化。该方法具有单一的化学选择性、高对映和区域选择性，解决了多烯丙基胺化的问题，为手性烯丙基胺的合成提供了新的途径。这一成果近期发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01357）。该论文作者为：JitengChen，Qingchun Liang，XiaomingZhao*。上述研究工作得到了国家自然科学基金委的资助。