天然产物药物高效得，只因双羰试剂联姻硫

双羰基，一种独特而重要的分子结构单元，广泛存在于天然产物和药物分子中（图1）。传统获得双羰基分子的方法是通过α-酮酰氯制备而来。该法的主要弊端，不仅仅是酰氯的对水敏感性和强酸低兼容性，会导致较多副反应；还存在不易存储运输、局限于现场制备的问题。因此，发展一种温和高效、广泛普适的稳定可储存双羰基化试剂，就有可能带来这一重要功能单元的广泛应用。

图1. 含双羰基结构单元的天然产物与药物

蛋白质在生命活动的响应调控和生命信息的传递过程中，往往需要在肽链分子上连接某种分子或分子团，以改变蛋白质的功能。如果蛋白质的分子链上接一个乙酰基分子时，即为“乙酰化”修饰，蛋白质的乙酰化是改变蛋白质功能最主要的修饰方式之一。修饰后的蛋白质可以对细胞内的各类通路进行精准的调节与控制。由于乙酰化修饰普遍存在于人体的代谢酶之中，并且调节代谢通路及代谢酶的活性，因此，蛋白质修饰后的调控功能与各类药物在人体中的效用发挥息息相关，能为各类药物的开发和使用提供重要依据。硫酯，由于其同时具备催化条件下良好的反应性和常态条件下的高度稳定性，常常作为优秀的酰基转移试剂，在生命活动中充当关键中间体，例如蛋白修饰与改性、信号通路与抑制、大环内酯与肽链的生物合成中，等等。乙酰基辅酶A就是生命体中进行酰基转移的硫酯，乙酰辅酶A由辅酶A（CoA）的SH基与乙酰基形成硫酯键，在乙酰化酶HAT的调节下对组蛋白进行乙酰化，是生命体中酶催化酰基转移过程的重要因子（图2）。

图2. 生命体中的组蛋白乙酰化与脱乙酰化

最近，华东师范大学姜雪峰团队借鉴硫酯的仿生合成思路，发展了一种双羰基硫酯类试剂。该试剂的设计既利用了双羰基C-S键能较低的高反应性，而且还“反向”借用了其良好的热力学稳定性的双重性质。

图3. 新型双羰基硫酯类试剂

该团队早在2012年便发现α-羟酮类分子的α位在特定条件下可以产生自由基（Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 12570）。2014年又发展出了铜催化下α-羟酮对端炔和吲哚的双羰基化反应，进一步展示了该类化合物作为双羰基化试剂的潜质（Org. Lett., 2014‚ 16‚ 4400）。2016年他们发现，硫粉可以在特定条件下产生三硫阴离子自由基，启动自由基链式反应（Org. Lett., 2016‚ 18‚ 5756）。他们设想：如果运用三硫阴离子自由基捕获α-羟基酮自由基，然后重排、异构化，即可十分方便的获得1,2-二羰基硫酯（图4）。这一系列稳定试剂的高效克级构建将为双羰基酰化反应带来广泛的便利。

图4. 新型双羰基硫酯类试剂的合成

为了进一步建立该类双羰基试剂的多样性用途，他们将该双羰基试剂应用于不同类型化合物的双羰基化反应：不但可与各类胺、手性天然氨基酸以及各类醇等杂原子化合物在温和条件下进行双羰基化反应，还可与硼酸酯在钯催化下偶联实现广谱的碳连双羰基化（图5）。

图5. 新型双羰基硫酯类试剂的多样化应用

尤其需要指出的是，采用这种双羰基化试剂只要再通过1-2步反应，即可高效构建含双羰基的药物分子及天然产物。例如，抗肿瘤药物Indibulin是德国ASTA公司开发的具有促进微管蛋白解聚作用的新型小分子抑制剂，在体内显示出较强的抗肿瘤活性，而且在体内未见其显示出系统毒性，它还具有结构简单、易于合成、口服易吸收、对多药耐药肿瘤有效等优点。用这类双羰基试剂与相应的胺可以一步构建该药物分子（图6a）。不同家族的天然产物polyandrocarpamide C（图6b）和9,10-phenanthrenequinone（图6c）可以运用这类双羰基试剂简单、直接、高效“归一性”的获得，并且非常便于建立类似物库，为药物的快速开发提供了新的试剂与方案。

图6. 新型双羰基硫酯类试剂参与的药物分子及天然产物构建

该工作发表在Nature Communications 杂志上。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Design and application of α-ketothioesters as 1,2-dicarbonyl-forming reagents

M. Wang, Z. Dai, X. Jiang*

Nat. Commun., 2019‚ DOI: 10.1038/s41467-019-10651-w

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