【人物与科研】张俊良教授/刘路教授课题组：萘酚的位点可调控的C-H键官能团化

相比于传统的汇聚式合成，多样性合成能够以更为高效的方法快速获得结构多样的化合物库，这将大大加速药物前期的活性筛选环节。尽管在过去十多年，这一策略得到长足的发展，但发展新的策略依旧吸引着广大化学家们的兴趣。

C-H键官能团化由于能够不需要预先引入官能团而实现快速构建碳碳键和碳杂键，长久以来都是有机化学研究的前沿和热点。然而这一策略通常有赖于导向基团的引入，导向基团的引入和移除却增加了额外的反应步骤。因此，发展无需额外导向基团的C-H键直接官能团化是非常有价值的一项研究，同时也是很富有挑战性的一个目标。近日，复旦大学张俊良教授和华东师范大学刘路教授研究团队通过改变配体和阴离子来调节金配合物的性质，实现了萘酚位点可调控的C-H键直接官能团化，相关成果在线发表于Chemical Science（DOI: 10.1039/c9sc01657k）。

刘路，华东师范大学化学与分子工程学院教授、博士生导师，有机化学学科负责人。2001年本科毕业于华东师范大学化学系，2010年在华东师范大学获得博士学位，师从张俊良教授。同年进入美国Miami大学Hong Wang小组进行博士后研究。2013年7月回到华东师范大学任教，2014年获得上海市“浦江人才计划”项目资助，也获得国家自然科学基金委“面上项目”以及上海市基础研究重点项目的资助。

张俊良，现任复旦大学教授，博士生导师。1997年本科毕业天津大学化学系应用化学专业；2002年在上海有机所取得有机化学博士学位，师从麻生明院士；2003年10月赴德国科隆大学化学系从事博士后研究，洪堡学者奖学金获得者；2005年赴美国芝加哥大学化学系从事博士后研究；2006年12月，到华东师范大学任教，曾任副院长；2017年10月调任复旦大学。获得基金委杰出青年基金资助（2014），入选教育部新世纪人才计划、上海市优秀学科带头人计划、东方学者、上海市曙光人才计划、上海市浦江人才计划等。

余谆谆博士，文章第一作者。本科毕业于武汉理工大学，2012年考入华东师范大学，师从张俊良教授，于2017年6月获得理学博士学位；同年赴瑞典斯德哥尔摩大学从事博士后研究。

课题组长期从事多官能团化合物的精准控制、新型手性配体的设计和不对称催化。其中，在芳烃化合物的C-H键直接官能团化方面，分别利用金独特的亲碳的特性和羟基的导向作用，实现了苯酚对位高选择性的C-H键官能团化（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 6904-6907）；通过与夏飞副教授合作进行机理研究，发现这是一个特殊的两分子水协同的[1,3]-H迁移的过程，高温有利于C-H官能团化，低温则倾向于发生O-H键的插入反应（Chem. Sci. 2016, 7, 1988-1995）；随后，利用催化剂(C₆F₅)₃B实现了更有挑战性的苯酚的邻位C-H键官能团化（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 14807-14811）；对于惰性的甲苯类衍生物，通过改变重氮化合物酯基或芳基上的取代基，增加重氮化合物的亲电性，顺利实现了这类底物的对位C-H键的官能团化（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 6, 2749-2753; Chem. Commun. 2017, 53, 10164-10167）；此外，利用金卡宾和富电子芳烃反应会产生一根亲核的C-Au键，课题组通过用不同的亲电试剂对其进行捕捉，实现了一系列含季碳中心的化合物的构建（Chem. Commun. 2016, 52, 2257-2260; Chem. Commun. 2016, 52, 9351-9354）（图1）。

图1 课题组前期的关于芳烃C-H键官能团化的研究

萘酚的位点可调控的C-H键官能团化

萘酚及其衍生物作为一类重要的结构单元，广泛存在于天然产物、药物、材料、优势配体等中，作为课题组通过重氮化合物来实现C(sp²)-H键官能团化研究兴趣的一个延续，他们希望实现萘酚位点可调控的C-H键直接官能团化，为一系列重要的萘酚类衍生物的合成提供一种潜在的高效策略（图2）。

图2 具有萘酚结构的药物活性分子及配体

（来源：Chemical Science）

相比于苯酚，萘酚C-H键官能团化更具有挑战性，究其原因在于萘酚比苯酚更活泼，使得其和亲电试剂反应更容易得到混合物。确实，利用以前发展苯酚的邻对位选择性碳氢键官能团化的催化体系来进行初步尝试，反应结果很不理想，所以需要通过发展新的催化策略才能实现萘酚的位点可调控的C-H键官能团化（图3）。

图3 利用已知条件的初步尝试

（来源：Chemical Science）

作者经过认真思考和分析，认为反应的关键在于如何开关羟基和金催化剂之间配位作用。如果能够选择合适配体和阴离子使得金催化剂能够和羟基很好地配位，那就能够将金卡宾导向到羟基的邻位，实现C-H键官能团化；反之，如果能够抑制这种配位作用，得到的将是对位的产物。基于这种设想，作者先尝试了大位阻的膦配体，对位选择性却没有相应的改善（表1，entry 1–entry 2），说明由于金的直线配位模式使得仅增加膦中心的位阻是不够的。Echavarren小组的研究工作表明当JhonphosAuCl和AgOTf混合时，会产生一种氯离子桥连的大位阻金催化剂。受此启发，作者尝试了这一体系，能够单一地得到对位的产物（表1，entry 3）。当反应在THF中进行时，收率能够进一步提高到90%（表1，entry 4）。基于前面设想，弱配位的阴离子将有利于邻位的C-H键官能团化，确实，当使用NaBAr_F时，邻位选择性有了不小的改善（表1，entry 5）。Echavarren小组的研究工作也暗示了当用IPrAuCl和NaBAr_F这一催化体系时，萘酚可以很好地和金配位，实验结果表明确实在这一条件时，邻位选择性最好（表1，entry 6）。进一步的研究表明重氮脂基上的取代基对邻位选择性的提升也很重要（表1，entry 7–entry 9）。

表1 条件筛选

（来源：Chemical Science）

确认最优条件后，作者对底物范围进行了考察。结果表明，一系列的萘酚和重氮都能顺利反应，结果都非常理想（图4和图5）。

图4 1-萘酚的C-H键官能团化

（来源：Chemical Science）

图5 2-萘酚的C-H键官能团化

（来源：Chemical Science）

最后，作者通过一系列控制试验和原位核磁试验揭示了1-萘酚的邻位选择性确实来源于配位作用，而非其他弱的相互作用。

这一成果近期发表在Chemical Science上（Chem. Sci. 2019, DOI: 10.1039/C9SC016 57K），余谆谆博士为文章第一作者，张俊良教授和刘路教授为该论文的通讯作者。感谢国家自然科学基金委面上项目（21572065, 21772042）和杰出青年基金（21425205），上海市科学技术委员会（18JC1412300）以及教育部创新团队（IRT_16R25）的经费支持。