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本周，素有“科学界奥斯卡”之称的“科学突破奖”（Breakthrough Prize）公布了一年一度的获奖名单。其中，华盛顿大学（University of Washington）蛋白质设计研究所的David Baker教授成为生命科学奖项的四位获奖人之一。
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▲David Baker教授（图片来源：HHMI官网）
Baker教授是人工设计蛋白领域的领军人物，他开发了一种计算机技术，可以创建出自然界中从未见过的蛋白质。而这些具有全新结构的人工蛋白质，有望为影响人类健康的疾病带来新的治疗方法。近日在顶尖学术期刊《科学》上，Baker教授的研究团队带来了一项新成果：他们设计的蛋白质可以对抗新冠病毒！在培养的人类细胞中，有一款候选蛋白质药物显示出的抗病毒活性，可与目前已知的强效中和抗体相媲美。![]()
我们现在知道，新冠病毒的表面有许多刺突蛋白（Spike protein），这是它们感染人体细胞的关键。刺突蛋白通过其受体结合域（RBD）与人体细胞表面的ACE2受体相互作用，然后进入细胞。因此，干扰这种相互作用，是阻止新冠病毒感染细胞的一种重要策略，起到治疗甚至预防性保护的作用。在Baker教授的主导下，第一作者Longxing Cao博士与同事们设计了与新冠病毒刺突蛋白紧密结合的小型蛋白。![]()
▲设计思路的艺术呈现：用计算机构建的小型蛋白结合新冠病毒表面的刺突蛋白，干扰病毒的感染机制（图片来源：参考资料[2]；Crdit：UW Medicine Institute for Protein Design）
研究人员采用了两种设计策略，一种是先用计算机生成小蛋白骨架结构，以此为基础整合ACE2受体的片段，提高亲和力；另一种方法，则是在蛋白骨架上对接病毒RBD，识别全新的结合模式，从头开始设计完全合成的蛋白质。据研究小组介绍，他们在计算机上设计了超过200万个候选的结合蛋白，随后生成了118000多个新蛋白，在实验室中进行了测试。![]()
▲两种设计策略的示意图（图片来源：参考资料[1]）
研究结果发现了10种设计蛋白，可以在100pM~10nM的范围内结合新冠病毒RBD，在体外细胞实验上显示出良好的抑制活性（IC50在24 pM ~ 35 nM）。其中，活性最强的一种抗病毒蛋白由第二种策略产生，即通过全新方式结合RBD。研究人员将其命名为LCB1，其IC50为0.16 ng/ml。按质量计算，LCB1的效力是迄今为止报道的最有效的单克隆抗体的6倍。“尽管还需要进行广泛的临床试验，但我们相信，这些计算机创建的抗病毒药物中有一些富有前景，它们可以像单克隆抗体一样阻止新冠病毒感染，而且还更容易生产，也更加稳定，因而有望减少对于冷藏的需求。”Cao博士说道。![]()
▲本研究第一作者Longxing Cao博士（图片来源：参考资料[3]；
UW Medicine Institute for Protein Design）
研究团队还进一步通过低温冷冻电镜，验证了新的抗病毒蛋白与RBD相结合时的三维结构，确认其与计算设计模型非常接近。Baker教授评论说：“我们成功地从头开始设计了高亲和力的抗病毒蛋白，进一步证明了计算蛋白设计可用于创建有前途的候选药物。” 正如科学突破奖的宗旨所言，“支持科学家们致力于解决最重大和最基本的科学问题”，这项新的研究成果也让我们看到，极具创新的蛋白设计方法正在为治疗新冠病毒病提供新的起点。我们也期待科学家们的不断创新具有更广泛的应用，最终帮助我们攻克诸多影响人类健康的疾病。[1] Longxing Cao et al., (2020) De novo design of picomolar SARS-CoV-2 miniprotein inhibitors. Science. DOI: 10.1126/science.abd9909[2] Antiviral proteins block coronavirus infection in the lab. Retrieved Sep. 11, 2020, from https://www.ipd.uw.edu/category/coronavirus/[3] Scientists design proteins that could keep coronavirus from spreading COVID-19. Retrieved Sep. 11, 2020 from https://www.geekwire.com/2020/scientists-design-proteins-keep-coronavirus-spreading-covid-19/本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
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