说起肝癌,可能还有很多朋友都不知道肝癌的特点,“起病隐匿,进展迅速”的肝癌,导致不少患者在确诊的时候就处于癌症晚期,任何癌症到了晚期,大多情况下都不能进行手术。同时肝癌因其高发、常见、难治、预后差的特点,被称为“癌中之王”。肝癌严重威胁着中国人的生命健康。随着分子生物学技术的迅速发展,肝癌的治疗也进入全新分子靶治疗时代。本文就目前肝细胞癌分子靶向治疗的研究进展简单的阐述。
肝癌的概述
肝癌(liver cancer)是我国常见恶性肿瘤之一,根据国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症2018年最新数据统计,截至2017年8月30日,全国肿瘤登记中心共收集到全国31个省、自治区、直辖市的449个登记处提交的2014年肿瘤登记资料。全国恶性肿瘤估计新发病例数380.4万例(男性211.4万例,占比55.57%;女性169.0万例,占比44.43%)[1]。
图一 全国发病率前十位的癌症
图二 全国死亡率前十位的癌症
数据显示,在我国,肝癌的发病率男性重于女性(如图一),发病率位于第三。其死亡率居于第二位(图二)。全球癌症报告显示,全世界乙肝病毒携带者超过3.5亿。我国目前约有9300万乙肝病毒感染者,而肝乙型肝炎是肝的重要致病因素,这也导致了我国是肝癌高发病率国家,全球每年新发肝癌约70万例,其中一半肝癌患者都在中国,被称“中国特色的癌症”—肝癌。我国的肝癌防治形势非常严峻,要想摘掉“中国特色”的帽子还需时日。
原发性肝癌的致病因素
主要有肝炎病毒(HBV、HCV)的慢性感染、黄曲霉毒素暴露、嗜酒等,在我国是以乙型肝炎病毒为主。除了肿瘤的恶性特征外,肝癌由于起病隐匿,发现时患者往往已失去治疗机会,也是导致肝癌患者生存率差的重要因素。严重威胁我国人民的生命和健康。
肝癌病理学分类
原发性肝癌(Primary liver cancer,PLC)简称肝癌,具有高发病率和死亡率的特点,根据病理学分类主要包括肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌(ICC)和混合型(HCC-ICC),三者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法及预后等方面差异较大,其中HCC占到89%~90%。
肝细胞癌(HCC)作为一种全身疾病,早期阶段的肝细胞癌可通过多种手段治疗,包括手术切除、射频消融术、无水乙醇注射术、化疗栓塞治疗等等,由于肝脏是一个“哑巴”器官,早期缺乏明显的临床表现,一旦出现症状后,就诊时多数已为中晚期,临床上常用于肝癌晚期的治疗,比如介入治疗、放射治疗、靶向药治疗、免疫治疗等手段,另外有些患者即使可以手术或局部治疗,术后肿瘤复发率较高,患者的预后较差。目前提倡多学科参与,多种方法结合的综合治疗措施。
靶向治疗是以肿瘤细胞过度表达的某些特定的标志性分子为靶点,选择针对的阻断剂干预与肿瘤发生发展密切相关的信号转导通路,从而达到抑制肿瘤增殖生长、侵袭及转移效果的新兴治疗方式。本文围绕目前FDA批准的及临床上治疗肝癌的靶向药研究,主要集中在多靶点抑制剂类,抗血管生成抑制剂类,表皮生长因子受体(EGFR)及其受体抑制剂等当前靶向药物研究的热门靶点,收集国内外近期相关文献,对HCC相关分子靶向治疗的现状和进展研做简要的综述(表1)所示:
表1 HCC常见的靶向药物现状和进展
靶向药物的分类
多靶点抑制剂
多靶点激酶抑制剂类药物以Sorafenib、Regorafenib、Lenvatinib为代表,靶向VEGF、PDGF、RAF等相关靶点。一方面通过抑制 VEGFR 和 PDGFR 来阻断肿瘤血管生成,另一方面直接阻断 Raf/MEK/ERK 信号传导通路来抑制肿瘤细胞增殖,发挥双重抑制和阻断的抗肿瘤作用。
索拉非尼
索拉非尼(sorafenib,商品名:多吉美)是德国拜耳公司和ONYX公司共同研制的一种口服多靶点、多激酶抑制剂,SHARP和ORIENTAL临床研究证实了其在晚期肝细胞癌(HCC)中的良好疗效和安全性,开创了HCC的靶向药物治疗时代。索拉非尼一方面可以抑制受体酪氨酸激酶KIT、FIJT-3以及Raf/MEK/ERK 途径中丝氨酸/苏氨酸激酶,明显抑制肿瘤细胞增生;另一方面,通过上游抑制受体酪氨酸激酶 VEGFR 和 PDG-FR,及下游抑制Raf/MEK/ERK 途径中丝氨酸/苏氨酸激酶,明显抑制肿瘤血管生成,临床前研究显示,索拉非尼对消化道肿瘤、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌、肾细胞癌等具有广泛的抗肿瘤活性。
表2 上市国家和地区批准情况
表3 药物基本情况
临床疗效
索拉非尼在经过两项国际多中心,随机对照临床试验SHARP[10]和ORIENTAL[11]证实了其在晚期肝细胞癌(HCC)中的良好疗效和安全性,开创了HCC的靶向药物治疗时代。SHARP中,基于以丙型肝炎病毒感染引起的肝癌的欧美人群,索拉非尼和安慰剂组的中位生存期分别为10.7月和7.9月,疾病控制率分别为43%和33%,中位影像学进展时间分别为5.5月和2.8月,总生存期延长44%,疾病进展时间延长73%;ORIENTAL试验在亚太地区开展,以乙型肝炎病毒感染的晚期HCC患者为研究对象,索拉非尼和安慰剂组的中位生存期分别为6.5月和4.2月,疾病控制率分别为35%和16%,中位影像学进展时间分别为2.8月和1.4月,总生存期延长47%,至疾病进展时间延长74%。在针对中国亚组的START试验中,索拉非尼联合TACE治疗HCC取得可喜的进展,其中位进展时间10.6个月、中位无进展生存期为10.3个月、中位生存期为16.5个月。
索拉非尼仍是一线治疗药物,但其存在应答率低、不良反应严重的问题。索拉非尼对生长因子受体的代偿性激活是导致治疗应答不佳的重要原因,然而将索拉非尼与生长因子受体特异性抑制剂相结合的方法未能成功。
索拉非尼引起的常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高,以及手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或出现水疱。在临床试验中,最常见的与治疗有关的不良事件有腹泻、皮疹/脱屑、疲劳、手足部皮肤反应、脱发、恶心、呕吐、瘙痒、高血压和食欲减退。
乐伐替尼
乐伐替尼(Lenvatinib,E7080)是由日本Eisai(卫材)公司开发的新型酪氨酸激酶抑制剂,其作用靶点包括VEGFR1~3、成维细胞生长因子受体(FGFR1~4)、PDGFRα与RET。用以治疗分化型甲状腺癌、晚期肝癌和肾癌。FDA先于2015年2月批准乐伐替尼用于治疗局部复发性或转移性、进展性、放射性碘难治性的分化型甲状腺癌,而后又于2016年5月批准其与依维莫司联合,用于治疗先前接受过抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌患者。
表4 上市国家和地区批准情况
表5 药物基本情况
临床疗效
ASCO2017 发布的乐伐替尼 III 期临床试验REFLECT 研究引起广泛关注[12],在该研究中,乐伐替尼成功KO掉了多年来唯一的肝癌靶向药物索拉非尼。REFLECT研究是一项乐伐替尼头对头比较索拉非尼一线治疗晚期肝癌的国际III期临床研究。结果显示,在主要终点方面,乐伐替尼组 OS 较索拉非尼组有延长趋势,在次要终点方面,乐伐替尼组的中位无进展生存时间PFS、TTP、ORR 这些指标上存在明显的优越性。。REFLECT 研究获得了阳性结果,这些数据提示乐伐替尼一线治疗晚期肝癌不亚于索拉非尼,且显著优于索拉非尼组。
表6 临床试验REFLECT
REFLECT研究中,中国(含大陆、台湾省、香港特区)患者共入组288例,入组人数居所有国家或区域的首位。且与全球研究的总人群相比,中国入组患者平均年龄较低,并纳入了较多合并乙型肝炎病毒(HBV)的患者(中国患者占83%,全球研究占53%)。中国患者的亚组分析结果显示,仑伐替尼与索拉非尼相比,在主要研究终点,即中位总生存(OS)方面达到非劣效性的统计标准,且OS显著延长4.8个月(15.0个月 vs.10.2个月,风险比(HR)为0.73,95%置信区间 [CI] = 0.55-0.96,P=0.02620)。且与全球总人群相比,仑伐替尼在中国患者亚群中具有更加显著的疗效,可谓是为中国患者“量身定制”的肝癌药之一
瑞戈非尼
瑞戈非尼由拜耳研发的一款口服多激酶抑制剂,瑞戈非尼可阻断涉及肿瘤生长和进展过程中涉及血管生成、肿瘤形成、转移和肿瘤免疫的多种蛋白激酶,包括VEGFR 1~3、TIE-2、RAF-1、KIT、RET、RAF-1、BRAF、PDGFR、FGFR以及CSF1R。这些激酶单独或共同作用,控制肿瘤的生长、间质微环境的形成和疾病进展。除了治疗肝癌,还可用于转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤的治疗,是用于治疗既往用过索拉非尼的肝细胞癌(HCC 或肝癌)患者。这也是 FDA 近十年来批准的首个肝癌治疗药物。
表7 上市国家和地区批准情况
表8 药品主要信息
临床试验
瑞戈非尼RESORCE[13]研究是国际多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究,入组573 例病灶无法切除且在索拉非尼治疗期间出现疾病进展的肝癌患者,在我国入组156 例。患者按 2:1 比例随机分为瑞戈非尼组(160 mg qd)或对照组(最佳支持治疗),治疗周期为 28 天。主要研究终点为总生存(OS),次要终点包括至疾病进展时间(TTP)、无进展生存期(PFS)、客观缓解率和疾病控制率。
结果显示,试验组中位总生存期为 10.6 个月,而对照组为 7.8 个月(HR=0.62),意味着试验期内,患者死亡风险降低 38%。试验组和对照组中位无进展生存期分别为 3.1个月和 1.5个月,至疾病进展时间分别为 3.2个月和 1.5个月,疾病控制率分别为 65.2%和 36.1%,总体缓解率分别为 10.6% 和 4.1%。最常见的不良事件(≥3 级或以上)有高血压、手足皮肤反应、乏力和腹泻,与已有研究数据一致。
RESORCE研究结果表明,瑞戈非尼用于索拉非尼治疗失败的晚期肝癌患者疗效卓著,安全性较高,患者耐受性好。RESORCE 研究是十年以来,肝癌治疗领域的重大突破,为索拉非尼治疗失败肝细胞癌患者带来了希望。
其他多靶点抑制剂
索拉非尼开启了肝癌靶向治疗的大门,之后陆续开展了其他肝癌靶向药物的研究,寻求肝癌靶向治疗的下一个突破。从2007到2017年间,医学家们开展了一大批靶向药物治疗肝癌的临床试验,但大部分都没有取得预期的结果,这些药物包括了舒尼替尼、布立尼布(brivanib)、利尼伐尼(linifanib)、多韦替尼(dovitinib)、尼达布尼(nintedanib)、拉帕替尼(lapatinib)等由于其疗效并不优于索拉菲尼且毒副作用较大,并不推荐用于HCC的一线治疗,可作为二线药物或联合其他靶向药物用于HCC的治疗。
以抗血管生成为靶点
阿西替尼
阿西替尼(商品名为Inlyta®,中文名为英立达)由辉瑞公司研发的受体酪氨酸激酶抑制剂,具有VEGF和FGFR抑制活性,适用于一种既往全身治疗失败后晚期肾细胞癌的治疗。该药是一种口服的,作用于血管内皮生长因子受体1、2和3的强效和高选择性酪氨酸激酶抑制剂,能通过抑制血管内皮生长因子受体信号系统,全面阻止肿瘤进展。
辉瑞公司针对HCC治疗开展了2项II临床试验[14]。其一是阿西替尼与TACE的联合治疗HCC的无对照试验,招募了50名病人,结果显示:中位生存期为15.9个月(索拉非尼l联合TACE为16.5个月),疾病控制率为88.4%;另一项针对HCC二线治疗开展,以疾病无进展为主要终点,肿瘤进展所需时间为次要终点,该试验已于2016年12结束但还没有公布结果。同上面的几个药物相比,阿西替尼在HCC治疗方面缺乏竞争力。
阿帕替尼
阿帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),最先由美国 Advenchen公司开发,后由江苏恒瑞医药股份有限公司和韩国Bukwang公司和美国LSK公司联合研究。阿帕替尼可高度选择性结合并抑制血管内皮细胞生长因子受体-2(vascular endothelialgrowth factor receptor-2,VEGFR-2),从而抑制肿瘤血管生成抑制肿瘤生长。
在一项应用阿帕替尼治疗晚期肝细胞肝癌(HCC)的II期临床实验中,入组121例患者分两个试验组:850mg组(70/121)与750mg组(51/121)。结果850mg组和750mg组的中位TTP分别为4.2个月和3.3个月,中位OS分别为9.7个月和9.8个月,RR分别为8.6%和0,DCR分别为48.57%和37.25%。现已启动甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肝细胞III期临床研究,计划入组360例患者,主要终点为OS,正在顺利进行[15-17]。
表皮生长因子受体(EGFR)及其受体抑制剂
厄洛替尼
厄洛替尼是由美国OSI制药公司生产的小分子酪氨酸激酶抑制剂,其可以阻止表皮生长因子受体(EGFR)的自磷酸化并阻断下游信号转导,达到抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡,抑制血管生成、侵袭及转移,最终发挥抗肿瘤活性。
Zhu[18]等研究了是一项随机,双盲,安慰剂对照试验,旨在比较Sorafenib联合Erlotinib与Sorafenib单药治疗晚期肝癌的疗效及安全性。最终,720例受试者进行Child评分A级,既往未接受过全身治疗,晚期或已发生转移的肝癌患者进行索拉非尼+厄洛替尼(试验组)与索拉非尼+安慰剂(对照组)的随机III期临床试验显示:试验组总的反应率高于对照组(6.6% vs.3.9%,P=0.102),但疾病的控制率结果不理想(43.9% vs.52.5%,P=0.21),两组中位总生存期(OS)接近(9.5个月vs.8.5个月,HR=0.929,P=0.408),中位进展时间(TTP)(3.2个月 vs.4.0个月,HR=1.135,P=0.18)。提示索拉非尼联合运用厄洛替尼可以控制HCC进展但并不能明显提高患者的生存期。
其他靶向治疗
卡博替尼
卡博替尼(Cabozantinib,XL184,商品名:Cometriq、Cabometyx)是一种多靶向小分子抑制剂,能够有效地抑制包括MET、AXL以及VEGFR-1,VEGFR-2 ,VEGFR-3等受体靶点。
表9 FDA上市情况
临床试验
新英格兰医学杂志在线发表III期CELESTIAL研究结果,CELESTIAL研究[19]是一项随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验,在全球19个国家超过100个临床中心,采用卡博替尼治疗晚期肝细胞癌患者。数据总结如下:
表10 临床试验CELESTIAL
纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)医学博士兼CELESTIAL首席研究员Ghassan K. Abou-Alfa表示:“晚期肝癌患者在接受索拉菲尼后,一旦发生疾病进展,他们之后的可用治疗方案就变得非常有限。这些研究结果表明,如果卡博替尼获批,那么其可能成为治疗领域的一个重要补充,可以减缓疾病进展,更关键的是,延长这些患者的生存时间。
靶向治疗存在的机遇和挑战
随着分子生物学的发展,靶向治疗技术诞生,为HCC的治疗开辟了新的领域和前景。索拉非尼开启了肝癌靶向治疗的大门,后陆续开展了其他肝癌靶向药物的研究,寻求肝癌靶向治疗的下一个突破。但是,目前一线治疗研究都没有如期取得阳性结果,包括舒尼替尼、布立尼布(brivanib)、利尼伐尼(linifanib)、多韦替尼(dovitinib)、尼达尼布(nintedanib)等药物与索拉非尼相比都没能显著延长 OS。2017年,瑞戈非尼是FDA批准的唯一一个在索拉非尼失败后,作为二线系统治疗手段能改善晚期HCC患者的生存率的靶向药物。2018年,乐伐替尼在中国获批上市!打破了肝癌靶向治疗长达10年的沉寂,中国定制”版的好药让更多的“中国癌”患者吃得起,并得到更科学的治疗。卡博替尼的临床结果令人鼓舞,有待进一步的临床证实,可以说,目前肝癌晚期的分子靶向治疗取得了突破性的进展。
但是,靶向治疗依然存在很多问题,有待于进一步的探究,例如HCC发生的完整分子机制有待于进一步阐明;如何克服靶向药物的耐药性;如何根据药物代谢动力学,将靶向药物与放化疗合理联合;如何将多个靶向药物联合,抑制肿瘤发生发展过程中的多个环节和机制;各种治疗手段以何种顺序应用,从而发挥最佳的效果;以及积极寻找可以预测疗效和毒性的分子靶点,对肿瘤患者实施“量体裁衣”的个体化治疗等,而靶向药物长期使用的不良反应也是不容忽视的问题。
肝癌的靶向治疗与其他肿瘤一样,失败和成功共存,矛盾和希望交错,我们相信在广大肝癌领域科技共工作者的努力下,在不久的未来,摘掉肝病“中国特色”的帽子。
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信息来源:药事纵横
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