一作解读Cell | 一种确保“该放手时就放手”的神经过程

撰文 | 穆宇 博士（HHMI Janelia Research Campus，2012年吴瑞奖学金得主）

责编 | 兮

要坚持吃完盘中的午餐；坚持完成困难重重的研究课题；坚持追求心仪已久的女神。坚持的勇气固然可嘉，但在某些时刻，“放弃”或许更能代表生命的智慧：摄入过多食物也许会引起肥胖；徘徊在该放下的课题可能只是浪费更多时间；一厢情愿的爱慕最终伤人伤己。

“放弃”的发生似乎天经地义，但“放弃”的一个有趣特性又常被忽略：大脑放弃并非因为行动的结果丧失了吸引力，反之，求之不得的过程往往会让驱动力倍增。设想一个场景：曹操手下口渴难耐的士卒终于来到梅子树下，发现只剩高枝上悬有青梅（矮枝上的都被摘走），努力跑啊跳啊均不可触及，悻悻然无奈离开。离开时，驱使跑或者跳的动力——渴感仍在，甚至加倍，那么，到底大脑发生了什么样的转变，阻断了青梅加口渴诱导跳跃的神经传导？

这个习以为常的转变，在我们仔细思量时显现出它不寻常的一面：为什么前一秒还在更加努力地尝试，而后一秒就能抵制住青梅的诱惑，到底是哪些大脑的活动介导这种对比强烈的剧情反转？我们可以进一步设想：是不是有一些神经结构鉴定了运动输出是无效的？是否有另一群细胞将这些单次运动无效的信息汇集？汇集到一定程度是否又有一些关键的细胞突然激活从而触发“放弃”？

提出问题不难，寻找答案的难点在于神经系统超乎寻常的复杂度。神经科学的研究依赖于对神经细胞活动的监测。人脑估计有神经细胞1000亿个，每个神经细胞又可以同时将信息传递给数以千计的其他细胞。现有的实验手段我们没有办法全面而且精确地监测如此极端复杂的神经网络。

好在这种复杂的网络并非一蹴而就，而是随物种演化从无到有的。新的基因，新的神经细胞种类，新的神经通路，催生了新的脑功能——常常指新的动物行为。简单的多细胞动物可以进行条件反射（最初级的行为），人类则开始复杂的学习与记忆，甚至拥有了匪夷所思的意识和情感。神经系统第一个层次的功能是形成运动输出，即允许动物可以做什么；而在此层次往上，上文讲述的“放弃”实际上是赋予了动物可以不做什么的能力。

2019年6月20日，霍华德休斯医学研究所Janelia研究校区Misha Ahrens实验室的工作（编者注：穆宇博士为共同第一作者和共同通讯作者）在Cell 杂志在线发表了题为Glia Accumulate Evidence that Actions Are Futile and Suppress Unsuccessful Behavior研究。这项工作发现大脑中最常见的两类细胞出乎意料地搭建出一条强大的神经通路，在必要的时候允许动物选择放弃。接下来我分“实验方法”和“实验结论”为大家介绍这项发现。

我们结合了模式动物斑马鱼、光学成像和虚拟现实来研究这个问题。

为什么要用斑马鱼这种并不常见的动物呢？“放弃”是一个少有人涉足的课题（大多研究动物如何完成一个行为），因此我们不知道是否存在关键脑区。我们最好能同时监测全脑每个细胞的活动，但是大多数动物的脑太大，细胞太多，目前只能监测一小部分，而留下极大不可监控的盲区。斑马鱼正好弥补了这个缺陷。它幼年时身材娇小，脑部完全透明。一共有约十五万个神经细胞，全部暴露在我们的视野下。

暴露在视野中有什么好处呢？好处极大！近十来年，光学方法已经成为监测神经细胞的两种最重要手段之一（另一个是电学方法）。光学监测方法得益于荧光小分子的应用。一些荧光小分子在神经细胞放电时会改变亮度（放电是神经细胞进行信息交流的基本形式），当科学家将这些荧光分子放置于神经细胞内，就可以通过光强的变化来反映神经细胞在如何放电。

我们特别用到一种近年开发的光学成像技术——光片成像（light-sheet imaging），来监测全脑。光片成像的原理在此不做赘述，它的特点就是“快而准”。因为这种“快而准”，我们实验室将光片成像与斑马鱼的结合被Nature Methods评为年度十大进展【1】。

视频1: 光片显微镜下呈现的斑马鱼大脑的活动

为什么要用虚拟现实？举一个例子就可以明白。小时候去游戏机厅玩，那时候的游戏机质量不佳，操作杆时不时会出问题：想向前它偏向左，想起跳它却蹲下，想开炮它让你原地静止。这时候我们会有什么反应：首先更使劲儿地掰操作杆敲击按键；折腾一会儿如果还不能还原正常，就停下游戏去找老板理论。这一“努力尝试”到“停止游戏”的过程，就是因为多次尝试后的失败及其累积导致，也正好就是我们想研究的“坚持”到“放弃”的行为学转变。

同样，通过虚拟现实，我们可以人为控制动物在虚拟世界里游泳的效果。倘若我们允许它成功，就给予正常的反馈，前进的时候让它感到在前进（世界在往后运动）；反之，如果给予错误的反馈，前进的时候纹丝不动甚至感觉在后退，这就这就产生了动而未果的失败。我们就可以用它来问，多次失败后是否会导致放弃。

首先，“放弃”在虚拟现实中发生了——当经历接连不断的挫折后。当开始失败，想游游不动的时候，斑马鱼首先更迅速也更猛烈的游泳。当这样的尝试依然未果，动物会突然停止所有尝试，进入“放弃”的状态。

紧接着对全脑神经活动进行分析，去寻找哪些脑结构在每次“放弃”时最活跃。来自不同个体共计超过100 TB的数据被我们层层分析，终于，意外地，我们发现一组星形胶质细胞与“放弃”的相关性远远高于其他的神经结构。这组胶质细胞位于延髓侧部，它们在接近放弃但尚未放弃的时刻开始悄悄兴奋，这种兴奋持续上扬，一直到放弃之后才达到峰值并维持在较高水平。

一项正在进行的运动需要被停止的时候，我们往往需要这样特性的“刹车”：在汽车停止前开始脚踩刹车，停止之后仍需保持踩刹车的位置，以维持制动的状态。

我们进一步证明了这组胶质细胞足以导致放弃，且必须有它们放弃才会发生。

这一发现令我们自己都诧异不已。神经细胞和胶质细胞是脑中除了血管之外的主要细胞类型。神经细胞是众所周知的“精英”，感觉信息加工，行动发起，种种光鲜的工作都是神经细胞介导。直到十来年，胶质细胞则一直像脑中的“杂役”，尽干粗活儿累活儿：营养神经细胞，清除脑中垃圾，提供支持。类似印度种姓，从名字上就可以看出端倪：胶质英文为glia，词源来自glue，脑中的胶水而已。

但我们发现这些胶水不仅可以像星星一样闪耀兴奋，而且还指导了行为！只不过平时呆萌的它们要在特殊的情形开始显现力量，也就是挫折连续不断发生时。

视频2: 全脑的胶质细胞和神经细胞在放弃过程中的兴奋，胶质在左，神经细胞在右

关于胶质细胞的趣闻一二。1.爱因斯坦的胶质细胞数量显著高于其他人类；2. 随着演化，大脑越重的物种，胶质细胞的比例越高，个头也更大。

那么是谁告诉了胶质细胞失败发生的呢？同样通过全脑的分析，我们发现一组去甲肾上腺素能神经细胞编码了“失败”的信息，并且将这些信息源源不断地传送给胶质细胞。

它的名字比胶质细胞更拗口。XX能神经细胞，指的就是这个神经细胞能释放XX，有点倒装句的意思。所以去甲肾上腺素能神经细胞就是能释放去甲肾上腺素的神经细胞（绕口令）。

去甲肾上腺素是什么？回想起研究生一年级神经科学课上，郭爱克院士讲多巴胺、五羟色胺、去甲肾上腺素是最重要的神经调质，它们可能是人类灵性的三个维度。神经调质是能够广泛而持久地调节大脑活动的一些分子，多巴胺和五羟色胺更让人熟悉，而去甲肾上腺素则是常常在警惕性上升时发挥作用。

我们发现一团延髓后侧的去甲肾上腺素能神经细胞，可以特异地编码失败的发生，以及细致地编码失败的严重程度，包括单次行动付出了多少努力，以及单次行动的收获距离预想有多遥远。

进一步，我们发现这些去甲肾上腺素能神经细胞把神经末梢伸到胶质，并且发生了一个功能上的对接：当出现少量失败的时候，信息在去甲肾上腺素能神经细胞发生，但胶质细胞岿然不动地安静；只有失败达到一定次数，胶质细胞才开始兴奋，并且累积失败程度的信息（此时去甲肾上腺素能神经细胞的编码能力已经饱和）。当累积的信息达到一定程度，胶质细胞就发生大规模的波动，而这种波动足以让动物停止行动，即放弃。

去甲肾上腺素能神经细胞的加入体现了一种阴阳的平衡。去甲肾上腺素可以让动物更警觉，在失败初期，它的释放可以导致更多更快的尝试，这可以是一种“阳”，看得见的努力。但是这种努力在得不到回报的状态下，却暗暗滋生了反向的“阴”，一种最终将彻底遏制尝试的颠覆力量。这种力量在不起眼的胶质上集聚，当它现身时神经系统的工作模式将发生反转。再往后当放弃发生，没有了行为输出，失败也自然不再发生，动物得到喘息，在未来的某一时刻将重新组织力量进行尝试（实验中也是如此！）。

（By Julia Kuhl）

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.050

1. https://www.nature.com/articles/nmeth.2434

2. https://www.cambridge.org/core/journals/journal-of-fluid-mechanics/article/passive-propulsion-in-vortex-wakes/A431EC18AAEDA78CC6572FB62A249005

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