打破传统！新型高分子在癌细胞表面收集抗体“打败”癌细胞

利用自身免疫效应机制进行癌症治疗正受到越来越多的关注，其中单克隆抗体是一种已经用于临床的免疫药物。但是这些外源性的抗体药物也会存在肿瘤特异性不足、容易引起免疫副反应等缺点。科学家们猜想，如果以人体内自身存在的抗体作为治疗药物也许是一个更好的选择，因为它避免了重组和基因工程的需要，使抗体与宿主兼容，并避免了长期储存单克隆抗体时经常遇到的稳定性问题。如果使用内源性抗体进行治疗，需要解决两个主要问题：（1）选择哪一个抗体；（2）如何将这些抗体靶向募集到目标细胞表面。

比利时根特大学的Bruno G. De Geest教授团队利用一个主链含有多个抗体结合基团（功能化的二硝基酚，DNP）、末端具有细胞锚定功能的脂质体的聚合物实现了在特定细胞（肿瘤细胞）表面特定抗体的募集，不仅能长时间锚定在特定细胞表面，同时还能有效激活自身免疫。作者将这种聚合物命名为抗体募集聚合物（antibody-recruiting polymers，ARPs）。这种ARPs锚定到细胞膜上，可募集特定的抗体，诱导自身免疫系统对锚定的细胞（肿瘤细胞）进行攻击。受到攻击后得到的肿瘤碎片可形成一个肿瘤抗原池，实现肿瘤特异性适应性免疫，并抑制远端肿瘤以及转移。

图1 抗体募集聚合物(ARP)的概念：ARPs通过将末端的脂质尾部通过疏水相互作用插入磷脂细胞膜而锚定在细胞表面；ARPs在细胞表面锚定触发细胞内源性抗体的募集，从而锚定细胞受到自身免疫效应机制的破坏。

图2 抗体募集聚合物（ARPs）的合成路线图

为了实现这样的功能，聚合物的结构设计显得尤为重要。作者首先通过RAFT聚合制备了一端为脂质体（前期实验为了证明DNP能够有效募集目标抗体，将脂质体换为生物素Biotin进行实验）的聚合物PFAP，然后利用氨基改性二硝基酚替换主链上的FAP，利用氨基乙醇替换剩余的FAP使聚合物主链保持一定的亲水性，能够实现在血液中的长效循环（部分实验中用氨基改性罗丹明对聚合物进行染色）。

图3 ARPs的抗体招募能力：(A)ARPs通过脂质介导的锚定作用与CT26细胞的结合；(B) 用ARPs(红色)和抗DNP(绿色)孵育的细胞的共聚焦显微镜图像；(C)ARPs孵育的CT26细胞的抗体(anti-DNP)招募能力；(D) 流式细胞术分析比较二烷基-DNP偶联物和二烷基- polyDNP的抗体招募能力；(E) ARPs细胞表面持久性的流式细胞术分析

图4 与ARPs孵育后，细胞的自身效应器杀伤（Innate effectorkilling）：(A)ADCP（抗体依赖细胞介导的吞噬）过程示意图；(B) 巨噬细胞吞噬肿瘤细胞，在流式细胞术散点图右上象限产生双阳性细胞群；(C)通过计算图B流式细胞术散点图右上象限双阳性细胞百分比，量化ADCP效率

作者比较了不同DNP取代度以及不同脂质体类型对聚合物募集目标抗体及锚定细胞的能力，发现每100 个PFPA中10个被DNP取代的聚合物抗体募集能力最好，末端含有双烷基链脂质体的聚合物对细胞的锚定效果最好。经过优化后的聚合物不仅表面出优异的anti-DNP募集能力，在目标细胞表面也有较好的持久性。同时能有效诱导自身效应器杀伤（Innate effector killing）（体外），为后续肿瘤治疗提供了新思路。

但是该工作还没有进行体内试验，希望作者的思路在动物实验中也会有很好的效果，期待作者后续的工作。

原文链接：

http://dx.doi.org/10.1002/anie.201905093

来源：高分子科学前沿

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