Nature | 毒品摇头丸不“毒”——重塑成年社交奖赏学习能力

撰文 | 王小果

大家都知道在学习和记忆方面，儿童比成年学得更快、更有效率，记住的东西更多。由此科学界引出了“关键时期”这个概念，这个时期是大脑神经环路获取、储存信息是最理想的时期。以语言学习为例，青春期学习第二语言要比儿童更累，更不容易掌握语言。其实在这一关键时期，容易受特定环境的影响，而这些环境可促进大脑中正确的神经环路和突触连接的形成。该时期对大脑早期发育在结构和功能上都具有很强的可塑性和重组能力，并且这一影响可持续到成年期。在疾病状态下，关键期的关闭影响到大脑适应环境的能力。因此，研究重新打开发育关键期的方法对于转化神经科学的意义重大。

近日，美国约翰霍普金斯大学神经科学家 Gül Dölen在Nature上发表文章 Oxytocin-dependent reopening of a social reward learning critical period with MDMA 揭示了毒品摇头丸重塑社交奖赏学习的关键时期【1】。

研究人员将采用不同阶段的小鼠（断奶期-出生后21天，青春期-出生后28天，性成熟期-出生后42天，成年早期-出生后60天，成年期-出生后90），对这些小鼠进行社交式条件位置偏好试验，结果发现条件位置偏好在性成熟期最高，往后一直下降，到成年期早期后终止，通俗一些来说，小鼠交往越频繁，获得奖赏越多，奖赏又会促进交往。此外，给予可卡因训练后，青春期的条件位置偏好一直存在成年期，并不存在关键期。这就表明小鼠的社交奖赏学习的关键时期特定出现在性成熟期，终止于成年早期（图1）。

图1. 小鼠存在社交奖赏学习关键时期

在幼年小鼠中，催产素（OT）可诱导伏隔核（NAc）出现长时程抑制作用（LTD，突触持续几个小时到几天出现抑制行为），这种细胞机制与社交奖赏学习相关【2】。催产素是一种9个氨基酸肽类激素，由下丘脑室旁核和视上核合成，经神经纤维运输到垂体后叶分泌。由于催产素并不能跨过血脑屏障，因此腹腔注射催产素并不能恢复成年期小鼠的社交奖赏学习能力。 因此团队人员将目标锚定在3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺-摇头丸MDMA（口服摇头丸几分钟后即开始作用，1~1.5小时达到高峰，一般持续作用时间为4~6小时，能诱导快感、提高自信心、增强爆发力，具有很强的精神依赖性，上瘾后难以戒断），它能够激活催产素神经元【3】。分别给予40天和90天小鼠NAc脑片孵育催产素后，90天小鼠的兴奋性突触后电流明显降低， 即LTD作用降低。上述脑片孵育摇头丸后，也可诱导明显的LTD，这种现象可被催产素受体拮抗剂阻断。这就表明摇头丸可通过催产素诱导LTD，这为摇头丸促进社交奖赏学习奠定了分子机制基础。

研究人员向成年小鼠（出生后96天）腹腔注射摇头丸后可以重新恢复位置偏好能力，这就表明摇头丸可以再次启动社交奖赏学习的关键时期。腹腔注射可卡因并不出现类似的恢复作用（图2）。

图2. 摇头丸可以重启社交奖赏学习的关键时期，可卡因却不能

此外，进一步发现腹腔注射摇头丸的同时注射催产素受体拮抗剂后摇头丸重启关键时期的作用就消失了，这就表明摇头丸的这种重启关键时期的作用真的需要催产素的参与。为使研究结果更具说服力，研究团队构建了催产素敲入鼠结合光遗传技术特定激活NAc脑区的催产素神经元后，成年鼠（98天龄）获得强大的位置偏好能力，即激活NAc脑区的催产素神经元可以重新启动社交奖赏学习的关键时期（图3）。（温馨提示：赛业生物制备的OT-2A-Flp基因敲入小鼠模型可以为本项突破性研究提供支持。）

图3. NAc脑区的催产素神经元参与重启社交奖赏学习的关键时期

总的来说，文章发现摇头丸这种危害社会的毒品，居然也有“心善”的一面：它通过催产素依赖的长时程抑制作用能够促进大脑二次发育，重新启动社交奖赏学习的关键时期，这可能应激后创伤障碍、神经发育疾病的治疗带来新希望。

温馨提示：

本文所使用的OT-2A-Flp KI小鼠由赛业生物制。赛业生物致力于大小鼠基因编辑领域13年，已服务全球数万名科学家，产品与技术已直接应用于包括Nature，Cell，Science等期刊在内的2700余篇学术论文。

赛业“CRISPR-AI敲除小鼠资源库”夏季热促进行中：

 完全性基因敲除小鼠，超10000品系，仅需1.98万！

 条件性敲除小鼠，超5000品系，仅需3.8万！

欢迎拨打400-680-8038或加微信18988965885咨询订购！

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1075-9

制版人：珂

1. Romain Nardou, Eastman M. Lewis，Oxytocin-dependent reopening of a social reward learning critical period with MDMA，Nature 569, 116–120 (2019) 

2. Dölen, G., Darvishzadeh, A., Huang, K. W. & Malenka, R. C. Social reward requires coordinated activity of nucleus accumbens oxytocin and serotonin. Nature 501, 179–184 (2013).

3. Hunt, G. E., McGregor, I. S., Cornish, J. L. & Callaghan, P. D. MDMA-induced c-Fos expression in oxytocin-containing neurons is blocked by pretreatment with the 5-HT-1A receptor antagonist WAY 100635. Brain Res. Bull. 86, 65–73 (2011).

BioArt，一心关注生命科学，只为分享更多有种、有趣、有料的信息。关注请长按上方二维码。投稿、合作、转载授权事宜请联系微信ID：bioartbusiness 或邮箱：sinobioart@bioart.com.cn。原创内容，未经授权，禁止转载到其它平台。