【人物与科研】福州大学宋继彬、杨黄浩教授课题组：增强活性氧物种生成和谷胱甘肽耗竭用于特异性肿瘤治疗的无机碲纳米线前药

与正常组织和器官相比，肿瘤微环境中的过氧化氢（H₂O₂）和谷胱甘肽（GSH）浓度都远大于正常组织。尽管已有许多H₂O₂响应或H₂O₂激活的纳米系统已经被用于肿瘤诊断成像和治疗，但这些系统主要是通过H₂O₂引发的药物释放或响应外部刺激的治疗来增强癌症治疗效果。同时，在肿瘤中特异性地产生毒性产物的纳米前药还没有被报道。因此开发由H₂O₂刺激的具有与H₂O₂反应后直接杀伤肿瘤细胞的纳米前药具有重大意义。近日，福州大学宋继彬、杨黄浩教授课题组在无机纳米前药领域取得了新的突破（Chem. Sci. 2019, DOI: 10.1039/c9sc01070j）。

宋继彬，福州大学化学学院博士生导师、“闽江学者特聘教授”。博士毕业于新加坡南洋理工大学，专业为生物医学工程，之后在美国国立卫生研究院（NIH）分子影像中心从事博士后研究，研究方向为分子影像与癌症诊疗。宋继彬课题组一直从事基于发光有机及无机材料的制备、响应性高分子合成及响应性的纳米粒子自组装，并研究其在分子影像、生物分析、医学检测、新型药物载体等的研究，涉及化学、材料、生物、医学等多学科交叉研究领域。论文发表方面，共发表SCI论文60余篇，其中以第一作者/通讯作者身份发表的论文为30余篇（影响因子大于10的为24篇）。主要包括：Nat. Protoc., Nat. Commun., Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater., ACS Nano, Chem. Soc. Rev.等。

杨黄浩，福州大学教授。2011年获国家杰出青年科学基金，2014年入选国家万人计划，2014年入选英国皇家化学会会士，2015年入选全国先进工作者，2015年入选全国青联委员。曾任福州大学化学学院副院长、福州大学生物科学与工程学院院长，现任福州大学副校长、教育部重点实验室主任、福建省工程研究中心主任。在科学研究方面，围绕分析化学、纳米医学、生物医学工程等领域进行了较为深入的研究，在方法学和实际应用方面取得了系统性的创新研究成果。已主持国家973计划课题1项、国家863计划课题2项、国家重大科学仪器设备开发专项课题1项、国家自然科学基金重点项目2项。近5年发表学术论文110余篇，其中发表在Nature, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Advanced Materials等影响因子大于10刊物的论文20余篇。

增强活性氧物种生成和谷胱甘肽耗竭用于特异性肿瘤治疗的无机碲纳米线前药

Hormesis效应告知我们“剂量决定毒物”，近年来，众多传统观念中认为是有毒的材料被用于治疗疾病，如pH响应的三氧化二砷递送系统治疗癌症（ACS Nano 2015, 9, 2749-2759），二氧化硫气体治疗癌症（ACS Nano 2019, 13,  2103-2113）。其中，碲单质的毒性远小于碲的化合物，甚至比一些已经广泛用于生物医学的材料如硒等还要低，但其在生物医学中的应用仍有待开发。碲和过氧化氢反应会生成毒性极大增强的碲酸根离子（TeO₆^6-）,并且肿瘤微环境的H₂O₂浓度比正常组织要大得多。基于此，作者构建了一种无机纳米前药碲纳米线（TeNWs），其可以在H₂O₂引发下对肿瘤进行高选择性地治疗，还可二次消耗GSH破坏肿瘤部位的氧化还原平衡对肿瘤造成杀伤（图1，Chem. Sci. 2019, DOI: 10.1039/c9sc01070j）。

图1. H₂O₂/GSH相应的无机纳米前药物TeNWs用于高选择性肿瘤治疗的原理图

（来源：Chemical Science）

图2. TeNWs和H₂O₂及GSH反应的相关表征

（来源：Chemical Science）

作者首先验证了TeNWs在肿瘤微环境条件下的反应过程（图2），发现TeNWs在和H₂O₂反应后逐渐解消耗。该反应所得的六价碲产物会继续消耗GSH生成4价碲，并且肿瘤微环境的酸性对该过程没有明显影响。

图3. TeNWs在细胞的选择性杀伤和活体的治疗效果图

（来源：Chemical Science）

接着，作者验证了碲对肿瘤的特异性杀伤效果，结果展现了该材料对癌细胞具有高选择性，并发现乳腺癌细胞MCF-7细胞对TeNWs最为敏感。作者还探讨了TeNWs让细胞死亡的机制，发现TeNWs会通过不依赖caspase的凋亡途径和自噬性死亡途径引起细胞死亡，同时会导致机体产生免疫反应来对肿瘤进行高选择性地杀伤，并且该死亡机制适用于活体（图3）。

综上，作者成功地研制出一种智能型无机纳米前药，可与H₂O₂反应，并进一步通过金属还原反应与GSH相互作用，从而升高细胞内的ROS水平，来高效杀伤细胞。此外，TeNWs和H₂O₂反应的产物会通过复杂的多种途径导致细胞死亡，具有较高的肿瘤蓄积效率和高靶向性的肿瘤治疗效果，是一种具有极大应用前景的无机纳米前药。该工作以“An inorganic prodrug, tellurium nanowires with enhanced ROS generation and GSH depletion for selective cancer therapy”为题发表在Chemical Science（DOI: 10.1039/c9sc01070j）上，第一作者为福州大学吴颖博士，通讯作者为福州大学宋继彬教授、杨黄浩教授（论文作者：Ying Wu,Tao Guo, Yuan Qiu, Yan Lin, Yunyan Yao, Weibin Lian, Lisen Lin, Jibin Song and Huanghao Yang）。