【有机】JACS：羰基碳脱氧插入C(sp3)-H合成吲哚和二氢吲哚

重氮化合物是形成卡宾的常用前体，在光照、加热或与金属相互作用时容易发生二氮化物挤出。然而，重氮化合物固有的爆炸性和毒性往往限制了它们的合成应用，因此开发稳定和安全的替代物具有重要意义。羰基化合物有时可用作重氮化合物的前体，然而除了使用化学计量的Sm/SmI₂ 和Zn(Hg)/R₃SiCl等试剂外，它们脱氧时几乎不能用作卡宾等效物。一些过渡金属配合物如Zr/Fe、 Zr/Co、W₂(OR)₆py₂、MCl₂(PR₃)₄ （M=Mo, W）对转化有效，然而，这些配合物的稳定性差，有时配体需要特殊设计，这在一定程度上阻碍了它们在有机合成中的应用。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

近日，日本冈山大学Kazuhiko Takai 和Sobi Asako等人合作开发了一种由市售Mo(CO)₆和邻醌原位制备，用于合成二氢吲哚和吲哚衍生物的简单脱氧试剂。Mo/醌络合物有效地使带有相邻二烷基氨基的羰基化合物脱氧，并通过将脱氧的羰基碳插入C(sp³)-H键进行分子内环化，其中羰基充当卡宾等价物。在乙硅烷作为氧原子受体时，该反应可在催化量的Mo/醌条件下进行（Scheme 1B）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b05428）。

作者设想：通过[1,5]-氢迁移用于C(sp³)-H键的官能化，通过引入与碳原子相邻的杂原子并使用路易斯酸增加受体部分的亲电性来加速该过程，Mo/醌络合物最初作为路易斯酸引发[1,5]–H迁移，从I中除去氧原子并形成C-C键提供二氢吲哚衍生物，整个过程是将脱氧的羰基碳插入C(sp³)-H键中，其中羰基作为卡宾等价物（Scheme 2B）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者对反应条件进行了筛选（Table 1）。原位制备的Mo/L1复合物（1.2当量）与1a在甲苯中135 ℃下加热反应24小时，能够顺利得到二氢吲哚2a和吲哚3a的混合物，产率分别为68％和22％。用对氯醌处理粗混合物，可得到3a作为唯一产物，产率为83％（eq1）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

在优化的条件下作者研究了反应的范围（Table 2）。苯环上的给电子和吸电子基团都是耐受的，含有二氢吲哚的粗反应混合物氧化后可得到相应的吲哚。苯并稠合的底物可脱氧关环形成四环化合物。将配体由L1替换为L2和L3，并增加反应温度后，含有不同环状和非环状氨基的酮也能够参与反应。2-环己基二苯甲酮不参与反应，原料大部分被回收，表明C(sp³)-H键附近存在氮原子是必要的。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者尝试了催化的脱氧环化反应（eq 2）。作者发现，非配位乙硅烷Me₃SiSiMe₃，作为氧原子受体时，可以用10 mol％催化剂进行催化脱氧环化，得到2a和3a混合物，进一步氧化后可以得到3a作为唯一的产物。使用PhMe₂SiSiMe₂Ph作为还原剂，可以在1 g规模进行该反应。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了确认羰基碳确实已插入C(sp³)-H键，作者使用1b-[d]在标准条件下反应，发现α-D原子几乎定量转移至羰基碳（eq3）。其结果与Scheme 2B和Scheme 3中路径A中描述的机理一致。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

结语：日本冈山大学Kazuhiko Takai等人发现Mo(CO)₆/醌试剂可将羰基碳脱氧插入C(sp³)-H中，使羰基碳充当卡宾等价物，在乙硅烷作为氧原子受体时反应可实现催化脱氧环化。