热点 | 青蒿素—— 疟疾的“天敌”

对于大多数中国人来说，“疟疾”似乎是个很陌生的词汇了，“青蒿素”也是在屠呦呦获得诺奖的时候才进入人们的视线。但是，疟疾其实并没有离我们远去，近年来，关于疟原虫对青蒿素产生抗性的病例也开始被报道。

那么，疟疾这种疾病的现状究竟如何？为什么会产生抗药性？未来青蒿素的研究应该走什么样的道路？

我国曾是疟疾严重流行的国家之一，年发病人数曾达3000万。2010年我国开始实行消除疟疾行动计划，到2017年，我国已经不存在本土原发的病人。到2018、2019年这两年，已经没有本地感染的病例了。

2017年我国已没有本土原发病例（图片来源：2018年世界疟疾报告）

但是，我国的境外输入性疟疾病例并没有减少，反而有上升的趋势，每年达到2000~4000例不等。原来我国的疟疾病原体是以间日疟原虫为主，而现在境外输入的疟疾病原体是以恶性疟原虫为主。间日疟死亡很少，而恶性疟死亡危险较高，如在一周内得不到及时诊断和有效治疗，死亡率可超过50%。所以，我国现在面临的抗疟疾形势依然严峻，尽管本土疟疾发病消除到零，但是境外输入的病人在增加，而且由疟疾导致的死亡人数也没有减少。

我国输入病例来源包括二个主要来源：一是远距离输入，主要来自非州，二是近距离输入，主要来自中缅边境地区的跨边境输入。

非洲是全球输入性疟疾病例的主要来源（图片来源：https://medicalxpress.com/news/2016-10-uk-france-highest-imported-malaria.html）

青蒿素被发现及使用四十年后，它在联合治疗中仍然是抗疟疾药物的首选。青蒿素能够快速杀死血液中的中晚期疟原虫，同时联合使用的其他药物有助于清除体内残留的疟原虫。

科学地来说，“青蒿素治疗疟疾产生抗药性”这样的表达是不准确的。目前青蒿素抗性实际指患者对部分青蒿素复方药物产生了耐药。疟原虫对一种青蒿素复方产生抗性和对青蒿素抗性不是一回事。另外青蒿素复方耐药原因有很多，如青蒿素剂量不够，青蒿素早期清除疟原虫效率下降，另一抗疟药产生耐药等，简单换一种药可能无法完全解决问题，需要研究青蒿素复方耐药机理并寻找到有针对性的方法。

青蒿素对于在血液内不同发育阶段的疟原虫效果是不一样的。在疟原虫发育的早期（滋养体期），对青蒿素并不敏感。所以不管采用多高的剂量，青蒿素对早期的疟原虫也无能为力。只有等到早期疟原虫发育到中晚期了，青蒿素才能发挥作用。但是青蒿素的半衰期又非常短，在体内只有两个小时左右。只有在对的“时间”（青蒿素还在半衰期内），遇上对的“人”（处于中晚期的疟原虫），青蒿素才能对疟原虫起效用。对于早期疟原虫，需要等到下一个生长循环周期碰到给药才能被杀死，在这样的情况下，青蒿素用药时间越长效果就越好。

恶性疟原虫各个时期形态（图片来源：https://wenku.baidu.com/view/10a32705b52acfc789ebc96f.html?sxts=1560834925481）

所以我国使用青蒿素治疗疟疾时，最开始的治疗方案采用的是三天疗程。但是三天疗程大概只能治愈一半的病人，还有一半的病人一个月以内会重新出现患病症状。而当把疗程增加到七天后，治愈的效果可以达到98%左右。

青蒿素（图片来源：http://www.techacu.com）

对于青蒿素治疗疟疾，我们还需要有针对性的研究：

其一，亟需开展对于青蒿素的基础研究。青蒿素治疗疟疾本身的药理药代动力学问题还没有解决。青蒿素应该做什么样的复方药物？合用的药物之间是相互增强还是存在相互拮抗？什么复方会使疟原虫产生抗性？这些基础问题目前迫切需要了解。

青蒿素类药物的化学结构示意图

其二，开展对于疟原虫产生抗性的机制和机理研究。目前关于疟原虫为何会产生抗性，科学家有几种假设：1. 基因突变。但基因突变不能解释全部的抗性现象，因为有一些疟原虫虽然发生了基因突变却对青蒿素药物敏感，而一些不突变的疟原虫倒反产生了抗性。2. 最新的研究发现，产生抗性是疟原虫本身的原因。碰到青蒿素以后，疟原虫早期的发育变缓了，只要不继续发育青蒿素药就杀不死它。但是疟原虫的发育变化是抗性产生的唯一原因还是其中原因之一呢？现在还不得而知。

“借问瘟君欲何往，纸船明烛照天烧”，这是当年消灭血吸虫病时人们的喜悦心情，相信在科学家的努力之下，终有一天，人们也会彻底摆脱疟疾的阴影！