新突破 | 遵义医科大学首次发现m6A在自噬中的重要作用

自噬是一种进化上保守的降解途径，其受自噬相关（ATG）蛋白和转录因子的严格调节。鉴于自噬的细胞质靶标种类繁多，其失调与许多疾病相关，如神经退行性综合征，心血管疾病和癌症。在自噬期间，细胞质材料被隔离在自噬体内（双膜结构）并被转运至溶酶体用于消化。尽管对这些步骤中的每一步都有重要的见解，但自噬体 - 溶酶体融合的机制最不为人所知。TFEB（转录因子EB）是溶酶体生物发生的关键基因，其在自噬过程中的功能已被充分证明。先前的研究表明，翻译后修饰（PTM）如MAPK依赖性磷酸化调节TFEB的核定位和活性。然而，仍然不知道核苷酸水平的修饰是否可以控制TFEB的活性和表达以及哪种酶介导这种修饰。

H / R和I / R分别诱导心肌细胞和小鼠心脏中m6A RNA修饰水平升高

N6-甲基腺苷（m6A）修饰是真核mRNA中最普遍的内部修饰。 通常，m6A修饰包含在共有序列5'-RRACU-3'内（R = A或G;甲基化腺苷残基被强调）并且主要发生在翻译终止密码子附近的3'-UTR的开始处。虽然转录组范围的m6A分析显示m6A修饰存在于数千个具有独特分布模式的RNA转录物中，但大多数m6A RNA修饰的功能仍然未知。

在H / R处理的心肌细胞中，shMettl3增强的自噬通量需要TFEB

在哺乳动物细胞中，m6A的修饰由甲基转移酶复合物催化，该复合物含有METTL3（甲基转移酶如3），METTL14（甲基转移酶如14）和WTAP（WT1相关蛋白）。反过来，ALKBH5（alkB同源物5，RNA去甲基化酶）和FTO（FTO，α-酮戊二酸依赖性双加氧酶）作为两种哺乳动物RNA去甲基化酶起作用，以逆转m6A修饰。

ALKBH5，但不是FTO，逆转心肌细胞中TFEB mRNA的H / R介导的m6A修饰

m6A在哺乳动物中发挥多种生物学功能，如胚胎干细胞维持和分化，转录剪接，核RNA输出等。研究表明，m6A修饰与mRNA降解增加密切相关。因此，m6A修饰的调节机制的破坏可能与人类疾病有关。然而，m6A修饰的状态和人类心脏病的潜在调节机制仍未完全了解。本研究探讨了m6A修饰在缺氧/复氧（H / R）治疗的心肌细胞自噬中的作用，并探讨了m6A参与缺血性心脏病的机制。

TFEB在心肌细胞的转录后水平抑制METTL3

该研究显示在缺氧/复氧（H / R）处理的心肌细胞处理的小鼠心脏中m6A修饰增加，同时发现METTL3（甲基转移酶如3）是参与异常m6A修饰的主要因素，METTL3的过表达或RNA去甲基化酶ALKBH5的抑制具有相反的作用，表明METTL3是自噬的负调节物。

机制上，METTL3甲基化TFEB，促进RNA结合蛋白HNRNPD与TFEB前mRNA的结合，并随后降低TFEB的表达水平。进一步的实验表明，METTL3缺乏增强的自噬通量是TFEB依赖性的。反过来，TFEB以相反的方向调节METTL3和ALKBH5的表达水平：它诱导ALKBH5并抑制METTL3。 TFEB与ALKBH5启动子结合并激活其转录。相反，TFEB对METTL3的抑制不涉及转录抑制，而是涉及mRNA稳定性的下调，从而建立负反馈环。总之，该研究揭示了METTL3-ALKBH5与自噬之间的关键联系，提供了可逆mRNA m6A甲基化及其调节剂在缺血性心脏病中的功能重要性的见解。

参考信息：

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2019.1586246

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