脑血管病危险因素预防与控制II-三大基石管控(一)

从最新指南看卒中二级预防降脂治疗策略

（刘丽萍教授 首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心天坛脑血管病中心NCU主任）

2016年全球疾病负担研究（GBD）显示，全球1370万人新发卒中，中国占40%，即551万人；全球550万人因卒中死亡，中国占1/3，即179万人；全球卒中所致伤残调整生命年（DALY）为1.164亿，中国占1/3（3862万）。从数据中我们会发现，中国的卒中，特别是缺血性卒中患病率仍高居心脑血管疾病的首位。

众多研究发现，动脉粥样硬化与缺血性卒中密切相关，降低LDL-C可使卒中患者显著获益。血脂管理是缺血性卒中二级预防的三大基石之一，随着循证证据的不断丰富，指南不断推陈出新。2019年中国卒中学会最新推出《2019中国脑血管病临床管理指南》(下简称：中国新指南)，主要涵盖以下七方面的内容：

与2018美国指南一致，中国新指南指出：急性缺血性卒中患者启动降脂治疗前无需进行胆固醇水平检测。也就是说，不用过度关注血脂水平。

对于在发病前已经服用他汀降脂或抗动脉粥样硬化治疗的患者，新指南的建议是：继续服用，推荐级别是IIa类；

对于发病前未服用他汀者,建议院内启动他汀治疗，推荐级别是C级推荐。即发病后符合他汀药物治疗的患者，院内启动他汀是合理的，但还需要更多的证据来支持。

LDL-C到底降到多少合适呢？是不是越低越好呢？

SPARCL亚组研究我们看到很多“1850” 、“5018”，即：如果降到1.8mmol以下或50%以上的降幅，将使病人有很大临床获益。因此，中国新指南做出如下推荐：建议将LDL-C<1.8mmol/L （70mg/dL）作为降低胆固醇治疗的参考目标值（IIa，C）。

对于非心源性缺血性卒中患者， SPARCL亚组研究做了不同亚型分析，对于不同病因亚型、年龄、性别、基线胆固醇水平的患者，不论是否存在颈动脉狭窄及糖尿病，强化降低胆固醇治疗均有获益。

对于合并房颤的心源性缺血性卒中患者是否有相同的作用呢？

2017年一项多家医院的综合医疗保健服务系统的分析发现，在伴有或不伴有房颤的患者中，他汀依从性与复发性卒中风险降低之间均存在显著相关性。

基于以上证据，中国新指南建议：合并心房颤动不能成为缺血性卒中患者不使用他汀类药物的理由（IIa 类推荐，B 级证据）。

临床确诊的ASCVD，年龄≤75岁且无他汀治疗禁忌症的男性或女性患者，应启动或继续高强度他汀作为一线治疗（I 类推荐，A 级证据）。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9 抑制剂（PCSK9抑制剂）最近几年成为降脂领域新的热点。与他汀和依折麦布反馈性上调LDL-R不同，PCSK9抑制剂通过抑制PCSK9直接上调LDL-R数量。

FOURIER研究是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照、大型III期临床研究，全球共有49个国家、1,242个研究中心、27,564名患者，其中中国受试者1021名。纳入的患者包括心梗和PAD患者，终点首次出现血管事件的死亡（心梗和卒中），随访发现，应用依洛尤单抗可以显著持久的降低LDL-C,心血管事件（包括冠脉和脑卒中的复合终点）发生风险显著降低。

ODYSSEY OUTCOMES研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，中位随访时间长达2.8年，纳入人群主要为冠脉综合征患者。研究发现，随访4年左右主要终点事件降低15%。

PCSK9抑制剂能把LDL-C水平降的很低，那么它的安全性如何呢？

FOURIER亚组分析组内对比，依洛尤单抗治疗后不同LDL-C水平组间的安全性没有差异。

OSLER-1研究是一项长达5年的开放标签、双盲、随机对照研究，受试者2:1随机接受依洛尤单抗+SOC（n=882），或仅接受SOC治疗（n=442），1年后，所有患者均接受依洛尤单抗+SOC治疗，随访时间5年的安全性数据表明，两组安全性没有差异。

基于以上研究，中国新指南对PCSK9抑制剂做出如下推荐：在已使用优化他汀降脂治疗的，考虑为动脉粥样硬化性缺血性卒中患者中，测量血液胆固醇水平可能有助于从门诊患者中识别能够从PCSK9抑制剂治疗中通过降低随后的心血管源性死亡、心肌梗死或卒中而获益的门诊患者（IIb 类推荐；B 级证据）。

由于他汀治疗的一些局限性，我们发现可以联合依折麦布，现在又有了新的联合治疗选择——PCSK9抑制剂。

卒中的全程综合管理和药物依从性需要重视。中国新指南推荐：缺血性卒中和其他并发的ASCVD 患者应通过生活方式改进、饮食建议和药物治疗等得到相应管理（I 类推荐；A 级证据）

在有临床ASCVD的个体中，原本拟应用高强度的他汀类药物治疗，但存在禁忌征，或当其倾向于发生他汀类药物的不良反应相关时，中等强度的他汀类药物治疗在可耐受的情况下应该作为第二种选择（I 类推荐；A 级证据）