四川大学秦勇教授课题组：二萜生物碱(–)-Arcutinine的首次不对称全合成
二萜生物碱是一类具有广泛生理活性和复杂化学结构的天然产物，主要分布于乌头属、翠雀属和绣线菊属植物中。根据骨架中包含的碳原子数目可将该家族天然产物分为C20-、C19-和C18-三大类。其中C20-二萜生物碱具有最为丰富的骨架类型，吸引了合成化学家的广泛关注。Arcutine类C20-二萜生物碱是含有高度稠合的六环核心骨架的天然产物，具有特征的四环[5.3.3.04,9.04,12]十三烷和氮杂双环[4.3.0]壬烷两个单元，同时分子中存在三个全碳季碳手性中心（C4、C5和C8）。从生源上来看，hetidine类生物碱经过C20从C10位迁移到C5位可得arcutine类生物碱。2000年和2001年Saidkhodzhaeva及其合作者从Aconitum arcuatum中分离得到arcutine（1）和arcutinine（2）两个生物碱，arcutinidine（3）为两者的水解产物。2017年石建功研究员课题组从Aconitum carmichaelii中分离出aconicarmicharcutiniumA（4）。这些二萜生物碱相关的二萜化合物atropurpuran由四川大学王锋鹏教授课题组于2009年从展毛瓜叶乌头中分离而得。合成化学家已经完成C20-二萜生物碱及其相关二萜化合物中大部分类型的全合成，然而对于arcutine类二萜生物碱的全合成未见报道。四川大学秦勇教授课题组一直致力于复杂二萜和二萜生物碱的全合成，最近该团队完成了二萜碱arcutinine的首次不对称合成，相关成果发表于J. Am. Chem. Soc.（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 9712-9718）。
图1. A）arcutine和hetidine类二萜生物碱之间的生源联系；B）arcutine类二萜生物碱的结构（1-4）和相关的二萜化合物atropurpuran（5）
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
2016年秦勇教授课题组完成了二萜天然产物atropurpuran（5）的首次全合成（Nat. Commun. 2016, 7, 12183）。如图2所示，该合成研究首先以氧化去芳构/分子内Diels-Alder环加成串联反应构建双环[2.2.2]辛烷（6），然后经过Aldol加成反应和酮-烯自由基加成反应高效合成五环骨架（8），再通过官能团修饰得到目标天然产物atropurpuran（5）。由于在该合成中C4位引入甲基的效率较低，且初步尝试未能在化合物9的基础上引入氮原子，加之该路线不适合开展对映选择性合成，种种因素促使作者发展新的策略来进行arcutinine（2）的不对称合成。
图2. 该课题组之前关于atropurpuran的合成和前期合成arcutine的尝试
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
逆合成分析如图3所示。B环可以通过酮-烯自由基环化反应来构建（10到2），氧化去芳构化/分子内Diels-Alder环加成串联反应组装C/D/F三个环系（11到10）。关键的含氮五元E环可通过钯催化的分子内氮杂Wacker氧化反应来构建（12到11），反应前体烯烃12由氰基化合物13经官能团转化得到。钯催化的脱羧烯丙基化反应可将碳酸酯14转化为烯烃13，同时构建C5位季碳中心。烯醇酯14中关键的C4位季碳手性中心通过烯酮化合物15共轭加成来建立。最后，利用1,3-环己二酮（17）和已知醛化合物18的还原性Knoevenagel缩合反应来制备酮16，再经甲基加成和酸水解可合成烯酮15。
图3. 逆合成分析
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
合成的第一阶段是构建含有C4和C5位连续手性中心的A环化合物13。如图4所示，1,3-环己二酮和醛18进行还原性Knoevenagel缩合反应，接下来甲基锂加成可获得烯酮15。下一步是C4位季碳中心的形成，通过TMSCN对烯酮的共轭加成反应（15→20），然后制得烯醇碳酸酯21，最后利用钯催化的脱羧烯丙基化反应成功合成含有连续季碳中心的A环化合物13。
图4. 含有4，5位连续季碳手性中心的关键中间体13的制备
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
该合成的下一阶段是使用氮杂Wacker氧化环化反应和氧化去芳构化/分子内Diels-Alder反应合成五环中间体10（图5）。烯烃13经过钯催化的烯烃异构化反应、四氢铝锂还原反应和Ts保护氨基等步骤可制得氮杂Wacker反应底物23。作者使用醇23作为Wacker反应底物时得到的是一对不可分离的非对映异构体24a/b。将混合物直接进行DMP氧化反应、三氟醋酸脱除MOM保护基和醋酸碘苯氧化去芳构化同时发生分子内Diels-Alder反应得到两个endo型的环加成产物10和25，两个五环化合物的结构均通过X光单晶衍射鉴定。结果表明，在Wacker氧化中C20位具有α氢的产物才能转化得到所需的环加成产物25。通过进一步研究，作者发现将反应底物从醇23换成硅醚26可提高Wacker环合中所需产物的比例。
图5. 五环中间体10的合成
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
接下来的工作是利用二碘化钐介导的酮-烯自由基环化反应来构建B环（图6）。研究显示，通过两种途径均可获得目标产物32。其中，在THF/MeOH溶剂体系中，延长反应时间可一步顺利合成六环中间体32。
图6. 六环骨架的构建
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后的步骤是通过适当的官能团转化完成天然产物arcutinine的全合成。如图7，六环骨架32经过碳基α位亚甲基化反应、羰基立体选择性还原、酯化反应和脱除Ts保护基等操作合成得到仲胺35。在最后一步的仲胺氧化成亚胺的反应中，作者发现升高反应温度可提高生成天然产物arcutinine的比例。
图7. 消旋体arcutinine的合成
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
在完成天然产物arcutinine的消旋体的全合成后，作者开始研究二萜生物碱arcutinine的不对称合成（图8）。从已知的烯酮化合物41出发，经过串联的催化不对称共轭加成反应和Aldol反应制备具有C4位季碳中心的化合物44；后续进一步的官能团调整可转化得到手性氰基化合物20。
图8. 中间体20的不对称合成
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
从手性化合物20出发，重复上述消旋体合成中的路线可完成arcutinine的不对称合成（图9）。其中两个关键中间体—五环化合物10和六环化合物32通过单晶X-射线衍射分析进行了结构确证。
图9. Arcutinine的不对称合成
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：
秦勇教授课题组实现了二萜生物碱arcutinine的首次全合成。关键的合成步骤包括：1）催化不对称共轭加成/Aldol串联反应构建C4位季碳手性中心；2）钯催化的脱羧烯丙基化反应形成C5位的季碳中心；3）氮杂Wacker氧化环化反应合成含氮五元环；4）氧化去芳构化/分子内Diels-Alder反应合成C/D双环。该合成工作为相关生物碱及其衍生物的活性研究提供了可能。
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