【学术前沿】Cell | 背靠背证实Nrf2能够通过抑制Bach1的降解导致肺癌的转移

2019年6月27日，来自纽约大学医学院的Thales Papagiannakopoulos和 Michele Pagano团队在Cell杂志上发表了题为：Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer Metastasis by Inhibiting the Degradation of Bach1的文章。他们的研究结果表明Nrf2能够通过抑制Bach1的降解导致肺癌的转移。

在所有的癌症中，肺癌是发病率和死亡率最高恶性肿瘤【1】。因此对肺癌相关机制的研究具有重要的理论和临床意义。在肺癌转移过程中，癌细胞代谢增强，而代谢增强的同时也导致了活性氧产生增加。为了维持细胞氧化稳态，约30%的非小细胞肺癌（NSCLC）中抗氧化基因转录增加。

抗氧化基因的转录增加，一方面是通过获取更稳定的Nrf2突变体（Nrf2是细胞抗氧化程序的主要转录调控因子），另一方面是通过失活负调控因子【2】。Keap1是一种依赖于Cul3的泛素连接酶（CRL3），在生理条件下，它起着降解Nrf2的功能【3】。在氧化压力条件下，Keap1-Nrf2的结合受到抑制，Nrf2因此得以稳定。

众所周知，转移是癌症患者死亡的主要原因之一。肺腺癌（LUAD）是NSCLC的一个亚型，具有高度转移性，约22%的患者在诊断时表现为局部淋巴结转移，57%的患者表现为远端转移。Keap1的突变和LUAD晚期转移和不良预后相关，表明Keap1的缺失可能在转移相关的级联反应中扮演重要角色【4-6】。

研究人员在KP（Kras^LSL-G12D/+; p53^flox/flox）小鼠中敲低Keap1（KPK）发现实验结果与临床数据一致，Keap1敲低可导致细胞侵袭、转移增强，同时激活Bach1（BTB domain and CNC Homology 1）和血红素氧合酶-1（Ho1）的转录。

转录调控因子Bach1是细胞内的血红素分子传感器，能够跟随着血红素水平的波动来调控基因转录。血红素通过和许多不活跃的Apo-蛋白相互转移产生功能性的血红蛋白，在各种生物化学反应中发挥作用【7】。大多数的氧化应激都会引起血红素从血红蛋白中释放，导致更多的氧化应激，因为游离的血红素催化大量自由基产生，细胞通过多种机制避免游离血红素的促氧化作用，尤其是通过快速诱导Ho1分解游离血红素【8】。

Bach1，Nrf2和Mafs转录因子，共同调控Ho1和其它抗氧化基因的表达【9,10】。Bach1与Mafs形成异二聚体，从而抑制Mafs的识别因子结合。在氧化压力下，Nrf2因为Keap1的失活而得以积累，而游离血红素的升高促进Bach1依赖于蛋白酶体降解【11】。Nrf2可与Mafs形成异二聚体，诱导包括Ho1在内的抗氧化靶基因的转录激活【12】。值得注意的是，除了在Maf-Nrf2通路中发挥作用外，Bach1还通过激活关键转移基因的转录促进肿瘤侵袭和转移【13-15】。结果证实，Keap1缺失之后，是通过诱导Nrf2依赖的Ho1的表达来促进Bach1的积累（图1）。

图1. Keap1的缺失通过诱导Nrf2依赖的Ho1表达来促进Bach1的积累

那么Bach1的降解具体是由哪一个分子介导的呢？作者通过Co-IP实验证实是Fbxo22和Bach1直接相互作用。Fbxo22是CRL1泛素连接酶复合物的一个底物受体。作者证实了它是参与血红素水平导致的Bach1清除的具体分子。作者进一步验证了Fbxo22缺失，会导致Bach1的转录程序并促进细胞迁移。而过表达Fbxo22或抑制Ho1则会阻止Bach1驱动的肺癌转移（图2）。

图2.过表达Fbxo22或抑制Ho1阻止Bach1驱动的肺癌转移

该篇文章表明，靶向血红素途径的药物，对Keap1-Nrf2途径发生改变的LUAD患者，尤其是对那些需要阻止肿瘤转移的患者来说，可能预示着一种新的治疗药物的出现。因此，Keap1突变型LUAD肿瘤中的这种机制的发现，可能为抑制肿瘤转移提供了新的治疗方案。

同期Cell上发表了瑞典哥德堡大学的Volkan I. Sayin和瑞典卡罗林斯卡医学院的Martin O. Bergo团队相似的研究成果。

他们的研究发现长期补充抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸和维生素E将会促进kras驱动的肺癌转移。抗氧化剂通过降低游离血红素水平并稳定转录因子Bach1来促进肺癌转移。而Bach1则通过激活Hexokinase 2和GAPDH的转录，增加葡萄糖摄取、糖酵解速率和乳酸分泌，从而促进小鼠和人肺癌细胞依赖于糖酵解的转移。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.003

https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.005

来源:BioArt

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