意外！杀病菌、灭肿瘤的免疫细胞，竟是大脑功能退化的元凶

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撰文丨杨心舟

人类随着年龄增长，会出现认知功能下降等问题，科学家一直认为这是因为大脑不会更新神经细胞的结果。早在90年前，现代神经科学启蒙者之一的Santiago Ramón y Cajal就表示，成年人的大脑是不会产生新神经元的。这也成了20世纪以来神经科学界的主流观点，但实际上由于缺乏最直接的证据，成年人或者老年人大脑是否会产生新神经元这个问题，一直没有明确的定论。

去年发表在《自然》和《细胞-干细胞》上的两篇文章，甚至得出了完全相反的结论。《自然》指出人类海马体中的神经元数量在出生后开始减少，青春期后不再有新神经元生成。而《细胞-干细胞》则表示，健康的老人不论男性或女性，他们的海马体都能与年轻人一样产生新的脑细胞，就目前的结果来说，争论了一个世纪的问题仍然得出了两个相反的答案。

两篇结论完全相反的文章

而想要获得新生细胞，干细胞是不可少的。因为个体在生长过程中，必定会伴随细胞出现死亡或者衰老凋亡的情况，而这时候身体中储备的干细胞能够分化产生新的细胞来弥补死亡和衰老细胞的空缺。同样在今年3月，发表在《细胞》上的一篇研究指出，在绝大多数哺乳动物的侧脑室下区（SVZ）和海马体齿状回区，存在可以转换成新生神经元的神经干细胞。这些新生神经元对于维持大脑的认知和整体功能有重要作用，只不过年老的人大脑中新生神经元数量会明显下降。

在SVZ区域的微环境中，栖息着包括室管膜细胞、少突胶质细胞、小神经胶质细胞等各类神经细胞，当然最关键的神经干细胞也在SVZ区域蛰伏，等待增殖和分化的指令。神经干细胞与这些细胞相互合作，可以维持正常的神经功能，比如构建新的记忆和学习新知识。

连续多篇顶级期刊的研究，也让衰老大脑与新生神经元问题成为了神经科学的热门。而就在前日，《自然》上的论文再次展示了该领域的一项前瞻工作。不过，这篇论文似乎给这个问题找到了一个折中点，那就是衰老大脑中仍然存在神经干细胞，但是由于免疫细胞的破坏，削弱了这些神经干细胞的增殖能力，带来的后果就是新生神经元数量的减少。这说明衰老大脑的神经干细胞潜力没有变化，只不过增殖和分化的能力被免疫系统压制住了。

为了分析年轻和衰老大脑中这些微环境的变化，来自斯坦福大学的研究人员对不同年龄小鼠的SVZ区域进行了检测。利用单细胞分析技术，他们鉴别出了SVZ区域中15000个细胞所属的类型和不同类型的数量。结果在3周龄和28-29周龄小鼠SVZ区域，有9种细胞类型是共同存在的。而一种特殊的免疫细胞——T细胞引起了研究人员的注意，因为绝大部分T细胞都来自于衰老大脑样本。这让研究人员感到非常不可思议，因为目前科学界认为由于血脑屏障的存在，血液中的免疫细胞是几乎不可能出现在大脑中的。

免疫细胞意外出现在了SVZ区域，并且大部分来自衰老样本。

大脑作为最特殊的器官，自己拥有独特的免疫细胞——小神经胶质细胞。而来自血液、脾脏或肠道的免疫细胞很难进入大脑，这是大脑的一种保护机制，避免具有攻击性的免疫细胞损伤大脑。而研究的主要作者Ben W. Dulken等人，在对人类大脑组织进行分析后，得到了与小鼠一样的结果：人类年轻大脑中SVZ区域存在极少的T细胞，而老年大脑中T细胞的数量是年轻大脑中的16倍。

人类衰老样本中T细胞标志物显著上升

这意味着，这种本应该只在血液中出现的免疫细胞，已经通过了血脑屏障进入大脑，并且进入的是拥有神经干细胞的微环境区域。此外这些T细胞还大量表达着CD8+，意味着它们和具有杀伤性T细胞的功能。“教科书上说免疫细胞很难进入健康的大脑中，但我们发现它们不仅能够进入健康的年老大脑，而且还会选择性地聚集在产生新神经元的区域。”文章的通讯作者Anne Brunet表示。

杀伤性T细胞本身是一类具有强烈攻击性的免疫细胞，其可以通过识别细胞表面的抗原（通常是一些受体蛋白）来辨别对方的属性，并启动相应免疫对策。当其识别到被病毒感染的细胞，或者肿瘤细胞时，会被激活并立即启动杀伤机制杀灭这些有害细胞。Brunet认为，T细胞不知如何混进了大脑中，但它们肯定会对脑细胞功能产生影响。

与活跃在血液中的T细胞相比，这些在衰老大脑中的T细胞会产生大量的γ干扰素，干扰素是免疫系统中的重要细胞因子，可以协助T细胞消灭入侵的病原体和异常的核苷酸。T细胞能产生γ干扰素，意味着这些T细胞已经被激活了，而且识别到了SVZ区域中某个细胞的表面抗原。

Dulken的研究发现，许多神经细胞表面都带有γ干扰素的受体，并且表达量会随着样本年龄增长而升高。因此，随着个体年龄的增长，SVZ区域内，包括神经干细胞在内的许多细胞都会对γ干扰素更加敏感。根据RNA测序的结果，衰老大脑神经干细胞中与γ干扰素信号相关的基因表达量都异常的高。而与年轻样本相比，这些衰老样本中的神经干细胞的增殖分裂能力显著降低。

Dulken很快推测T细胞和γ干扰素直接阻止了神经干细胞的增殖。他们在年轻小鼠的神经干细胞中添加了会分泌γ干扰素的T细胞，此时年轻组织来源的神经干细胞增殖能力也减弱了。至此，他们已经确认免疫系统与神经干细胞之间的微妙关系，而二者的桥梁就是T细胞和γ干扰素。Brunet表示，T细胞能进入大脑，并不是因为血脑屏障功能出现了故障，而恰恰是大脑中有一种特殊的信号在吸引着它们进入。

Brunet的研究解答了一部分衰老大脑的谜题，免疫细胞让神经干细胞增殖能力下降，从而导致了新生神经元数量的减少，这引起了衰老大脑的功能退化。但他们的研究也留下了更多的问题等待回答，虽然大脑会吸引T细胞，但T细胞是怎么突破血脑屏障的？人类为什么要主动挑起这种对大脑自毁式的攻击？想必在未来，科学家离解决世纪之争还有很长一段路要走。

论文：Single-cell analysis reveals T cellinfiltration in old neurogenic niches

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