【人物与科研】上海交通大学张万斌教授课题组：α-醛基烯酰胺的化学选择性和对映选择性催化氢化用于手性α-氨基醛的高效合成

手性α-氨基醛、α-酰胺基醛广泛存在于天然产物和合成药物等生物活性分子中（图1）。醛基也可以很容易地转化成为其它官能团，例如醇、羧酸、酯和酰胺等。因此如何高效地合成手性α-酰胺醛受到化学家的广泛关注。目前已有的研究方法主要包括烯烃的不对称催化氢甲酰化、醛的α位官能化、α,β-不饱和醛的不对称催化Michael加成反应和转移氢化反应。然而上述方法存在诸如试剂昂贵、反应效率低、原子经济性和环境友好性差等问题，因此尚无法满足工业化生产的要求。不对称催化氢化因其高效和环境友好被广泛研究，但关于α,β-不饱和醛的不对称催化氢化研究鲜有报道。因此，发展新型的不对称催化氢化方法，在同时具有醛基和烯基的分子中实现高化学选择性和高对映性选择性，以高效绿色地构建手性α-酰胺醛，这是一个非常有意义的课题。近日，上海交通大学张万斌教授课题组在该研究领域取得了新进展（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, ASAP. DOI: 10.1002/anie.201905263）。

图1. 含有手性α-氨基醛、α-酰胺基醛的一些重要天然产物

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

张万斌教授课题组主要关注新型手性配体的设计合成和应用、新有机催化剂的开发以及高效催化反应的探索。与此同时，课题组还与工业界紧密合作，致力于在手性药物、手性香料及其中间体的不对称催化合成以及产业化研究。

α-醛基烯酰胺的化学选择性和对映选择性催化氢化用于手性α-氨基醛的高效合成

由于含有手性α-氨基醛、α-酰胺基醛的分子具有特殊的生物活性以及极强的官能团转化性，有机化学家一直对这类化合物的合成有着浓厚的兴趣。然而文献中报道的构建此类分子结构的方法非原子经济性、合成效率较低。受课题组在不对称催化氢化领域的一系列全新工作（Chem. Rev. 2016, 116, 14769, Chin. J. Chem. 2018, 36, 443; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7329; Nature Commun. 2018, 9, 5000; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 2260; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1901; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 11632; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2203），尤其是在选择性不对称氢化领域研究成果的启发（Org. Lett. 2015, 17, 5380; Org. Lett. 2016, 18, 1290; Chem. Eur. J. 2017, 23, 1040; Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 2228），张万斌教授课题组设想是否可以利用催化条件温和的富电子双膦铑作为催化剂，酰胺作为导向基团实现α-醛基烯酰胺的化学选择性和对映性选择性催化氢化。研究人员在筛选了一系列的双膦配体之后，发现当使用富电子烷基膦配体BenzP*时，反应可以取得很好的收率（99%），优秀的化学选择性（>99/1）和对映性选择性（92% ee）（图2）。

图2. 不对称催化氢化的配体筛选

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该方法使用的底物简单易得，底物适用性广泛，催化效率良好，大大提高了手性α-氨基醛、α-酰胺基醛化合物的合成效率（图3）。

图3. 底物拓展

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，课题组对反应的实用性进行了研究。反应在低催化剂的用量（S/C=20000），室温和10 atm的氢气压力下，芳环上具有不同电性取代基的底物均能够实现完全转化。醛基在Ohira-Bestmann试剂作用下可转化为炔基，发生Pinnick氧化可以转变为羧酸，与Witting试剂作用可以生成烯烃，也可发生多步转化生成氰基。同时，不对称催化氢化过渡还原产物α-酰胺基醇也可以应用于多种反应中，可以实现双噁唑啉配体和色烷类骨架的高效合成（图4）。

图4. 手性α-酰胺基醛、手性α-酰胺基醇的衍生

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接着，通过计算的方法，作者推测了该反应的催化机理（图5）。在对映性选择控制步骤中，TS(R)的能垒差值远小于TS(S)的值，说明R构型的产物为优势构型。同时，底物与催化剂之间的C-H…H-C等弱相互作用也是该氢化反应能实现化学选择性的有利因素。

图5. 催化循环机理研究

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：上海交通大学张万斌课题组在温和的反应条件下使用Rh-BenzP*的催化体系实现了α-醛基烯酰胺的高化学选择性和高对映选择性氢化。反应可达到克级规模，催化剂用量低至1/20000，且产物可方便地转化为多种手性功能分子。这一成果最近作为VIP论文发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201905263），文章的第一作者是上海交通大学药学院硕士生张健。