胃癌靶向药的研究进展

胃癌作为全球高发肿瘤，其治疗进展备受关注。传统的外科手术和化疗具有一定的局限性，胃癌细胞微环境的复杂性及基因的不稳定性导致许多靶向药物疗效受限，使治疗不能长久维持，因此发现新的治疗需求十分迫切。曲妥珠单抗，Ramucirumab（分别为HER2和VEGFR2靶点）和阿帕替尼是目前批准的靶向治疗药物。大多数胃癌分子的临床研究III期皆以失败告终，本文主要综述近年来胃癌靶向药物治疗的Ⅱ/Ⅲ期临床研究,评价药物的有效性及安全性,探索胃癌靶向治疗的崎岖之路。

胃癌已知的全球第五大常见癌症，也是目前世界上仅次于肺癌和肝癌的第三大癌症相关性死亡原因[1]。胃癌发病有很强的地理分布特征，东亚、东欧、中欧、南美和西亚地区是常见高发地区。亚洲地区（尤其是中国、韩国和日本）的胃癌发病率和死亡率呈逐年上升趋势并且明显高于欧美等国家。

在我国，根据国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症2018年最新数据统计，截至2017年8月30日，全国肿瘤登记中心共收集到全国31个省、自治区、直辖市的449个登记处提交的2014年肿瘤登记资料。全国恶性肿瘤估计新发病例数380.4万例（男性211.4万例，占比55.57%；女性169.0万例，占比44.43%）仅次于肺癌与肝癌。

图一：全国发病率前十位的癌症

图二：全国死亡率前十位的癌症

数据显示，在我国，胃癌的发病率男性重于女性（如图一：），发病率位于第二。但其死亡男性率略低于女性（图二），发病率位于第三。

胃癌的致死率在癌症中位列三甲，全球五年生存率仅10%，不同国家的胃癌5年生存率（如图三），中国和美国的癌症治疗有差距，但在胃癌患者的5年生存率都只有20%。日本胃癌的5年生存率可以达到80%，简直甩了其他国家好几条街。为何日本的胃癌治疗能如此逆天？其实日本对付胃癌的武功秘籍，就是全民早筛查，口号是“越早发现、越好治疗”。中国一直是世界上的“胃癌大国”，每年新发病例约68万例，占全球一半，由于缺乏成熟的早期筛查体系，且早期胃癌症状不典型，中国早期胃癌的发现率仍然较低，大多数胃癌患者就诊时已为晚期，这些患者预后差，对于手术复发转移的患者和晚期患者，我们需要进行化疗、靶向治疗和免疫治疗。药物治疗在胃癌的治疗过程中发挥着重要作用，也是胃癌综合治疗中必不可少的重要组成部分。

图三：不同国家的胃癌5年生存率

胃癌是一种异质性很强的肿瘤，不同类型胃癌的遗传学背景不同。 传统的Borrmann 分型、Lauren 分型和WHO 分型等病理组织分型已不能满足临床需求，TCGA 将胃腺癌分为EBV 感染型、微卫星不稳定型、基因组稳定型、染色体不稳定型这四种分子分型，将为胃癌的分子分型和靶向、免疫治疗等转化研究提供依据，目前针对胃癌靶点主要有Her2、EGFR、VEGF、VEGFR-2、PIK3、Akt、mTOR、FGFR2、MET等当前靶向药物研究的热门信号通路(如图三)，收集国内外近期相关文献，归纳总结了目前胃癌靶向治疗相关临床研究，总体成功的少，失败的多（如表1）。

图四：胃癌研究的热门信号通路

图片来源：参考文献[2]

表1：近年晚期胃癌靶向治疗临床研究汇总

HER受体家族由4个结构相近的受体酪氨酸激酶蛋白成员组成，分别称ErbB-1（EGFR或Her-1）、ErbB-2（Her-2）、ErbB-3（Her-3）、ErbB-4（Her-4），均可通过与配体结合而参与肿瘤细胞增殖、分化、凋亡、侵袭和血管生成。但据统计其表达率依次是:EGFR(33%～74%)、HER2(8%～40%)、HER3(35%～100%)，目前靶向HER家族药物治疗晚期胃癌的临床研究主要集中在HER-1（EGFR）和HER-2。

（1）表皮生长因子（EGFR）

尼妥珠单抗（Nimotuzumab）：尼妥珠单抗在我国的上市时间是2008年，作为我国首个针对EGFR干预的靶向药物，其一经面世随即受到广泛关注。袁明[3]观察了尼妥珠单抗联合FOLFOX4（奥沙利铂＋亚叶酸钙＋氟尿嘧啶）方案治疗晚期胃癌的临床效果，82例患者随机分为治疗组和对照组，结果显示两组ORR分别为66.67％、 35.00％，差异有统计学意义，治疗组患者生活质量得到提高，值得临床推广应用。2015年报道的两项Ⅱ期临床研究分别观察了尼妥珠单抗联合替吉奥和顺铂、尼妥珠单抗联合伊立替康对晚期胃癌患者的疗效，结果显示联合用药并未能获得抗晚期胃癌患者的生存获益。但亚组分析发现，在EGFR高表达胃癌患者中，采用尼妥珠单抗联合伊立替康方案者有较为明显的生存获益。其在胃癌上应用价值仍需大型开放式随机对照临床研究验证。

西妥昔单抗( cetuxiumab)：是人鼠嵌合型针对EGFR的IgG1单克隆抗体，通过与癌细胞表面高表达的EGFR结合，竞争性阻断人表皮生长因子与其相应配体的结合，从而抑制癌细胞的增长，诱导癌细胞的凋亡。在一项II期临床实验中，Lordick 等［4］发现: 在49例患者中最常见的3～4级毒性反应为腹泻(15%)和皮肤毒性作用(14%)，在48例可评估患者中，西妥昔单抗总有效率为46%，疾病控制率为79%，可以看出对其耐受性良好，且有效性数据较高，针对其Ⅲ期临床研究结果已在2012年MSO 会议上发表［5］。2013年ASCO会议上，报告了胃癌分子标志物的分析结果，发现西妥昔单抗的治疗缓解率也高于阴性患者，HEＲ-2阳性患者的总生存期(OS) 和无进展生存期(PFS) 也明显长于阴性患者。

（2）抗HER2靶向药物

曲妥珠单抗（Trastuzumab，商品名赫赛汀®）是全球首个获准用于治疗HER2-阳性的人源化单克隆抗体，靶向作用于HER2（人表皮生长因子受体-2）的细胞外部位，是癌症治疗领域第一个分子靶向性药物，1998年9月在美国上市，FDA批准用于乳腺癌、胃癌，仅4年后，2002年9月，就在我国上市。目前已纳入国家乙类医保目录。于2012年10月批准可用于HER2阳性转移性胃癌的一线治疗。ToGA试验是一项随机、前瞻性、多中心Ⅲ期临床试验，旨在研究曲妥珠单抗在Her-2阳性的晚期胃癌患者的临床效果和安全性[6]。来自欧洲、拉丁美洲、亚洲的24个国家的130个研究中心共3807例患者纳入该项试验，所有患者进行HER-2检测,其中810例(22.1%)为HER-2阳性。

ToGA研究作为第一项曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃癌的大型Ⅲ期临床研究，首次证实化疗联合靶向药物可显着延长晚期胃癌的OS。亚组分析显示，HER-2表达IHC为(+)/FISH阳性的患者中有部分获益者,而且HER-2表达强阳性的患者中,也有患者不能从曲妥珠单抗联合化疗中获益.所以，关于曲妥珠单抗进一步的疗效预测指标仍需深入探索。

帕妥珠单抗(Pertuzumab)系新一代人源化单克隆抗体类药物，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于 HER2阳性转移性胃癌患者的Ⅲ期临床研究(JACOB研究)，JACOB研究在全球入组780例HER2阳性mGC/GEJ患者，分别接受安慰剂联合曲妥珠单抗及卡培他滨/5-FU与顺铂治疗或帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及卡培他滨/5-FU与顺铂治疗，2017年ESMO大会公布，试验组死亡风险降低16％，中位OS延长3.3月，但统计学未达到显著差异。2018年CSCO会议报道中国亚组结果，据悉，中国亚组将与全球保持一致，试验组死亡风险降低26％，中位OS延长2.6月。。在曲妥珠单抗的基础上加上帕妥珠单抗联合化疗有可能进一步改善HER2阳性AGC患者的疗效和生活质量。

T-DM1是曲妥珠单抗与一种小分子微管抑制剂DM1 的耦联药物，已获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗 HER2 阳性的晚期乳腺癌。多中心随机对照的Ⅱ/Ⅲ期研究(GATSBY研究)显示，该药用于既往接受过抗肿瘤治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌/胃食管交界腺癌患者，生存获益并不优于紫杉醇或多西他赛［7］；因此，目前不建议T-DM1 用于治疗胃癌。目前学者们推测GATSBY研究失败原因可能是一线化疗后HER2状态发生变化，而该研究中患者入组时没有重新进行HER2检测。

（3）靶向酪氨酸激酶抑制剂( TKIs)

吉非替尼:是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂(属小分子化合物)，通过对EGFR-TK信号传导通路的特异性抑制，可抑制肿瘤细胞的生长、阻碍肿瘤的转移和肿瘤相关血管的生成，并诱导肿瘤细胞的凋亡。Rodriguez等［8］进行的Ⅱ期临床研究发现，同步放化疗对于胃癌的局部控制率较好，但胃癌的远处转移仍控制不佳，因此研究组将吉非替尼加入研究，并观察到吉非替尼可以增加胃癌放疗的敏感性，且添加吉非替尼组患者腹泻症状有所改善。吉非替尼虽可抑制EGFR酪氨酸激酶，但并非所有类型胃癌患者均受益，相比基因易位的野生型EGFR的肿瘤患者，靶向 EGFR酪氨酸激酶抑制剂在治疗 EGFR基因突变的胃癌患者时，治疗效果更佳。因此，在胃癌患者中筛选出对吉非替尼敏感的人群，并监测该部分患者EGFR基因突变情况，可以作为一个新的胃癌基因检测指标，从而应用吉非替尼来进行治疗，这将会使许多胃癌患者受益。

拉帕替尼(Lapatinib)：是一种小分子的受体酪氨酸激酶抑制剂，同时靶向抑制EGFR/erbB-1和HER2。两项随机对照的国际多中心Ⅲ期临床研究(LOGiC和TyTAN 研究)结果显示，接受拉帕替尼联合化疗药物一线或二线治疗的HER2阳性晚期胃癌患者，与单纯化疗组相比，没有明显的生存获益，其中位OS 和 PFS 均未获延长［9］;同时，不良反应增加；因此，不建议采用拉帕替尼治疗胃癌。

阿法替尼：作为不可逆性TKI，可与酶蛋白基团形成牢固的共价键，致使酶失去活性。1项Ⅱ期临床研究（NCT01522768），共纳入20例胃及胃食管交界癌患者，在曲妥珠单抗治疗进展后给予阿法替尼 40mg/d，结果显示疾病控制率为 42%，其中 2例治疗TKI，可与酶蛋白基团形成牢固的共价键，致使酶失去活性。该药物Ⅲ期临床研究正在开展中。有研究显示，表皮生长因子受体家族各成员高表达相互关联。高水平 HER-3 可促进胃癌进展，是胃癌患者不良预后相关因素，而HER-2/HER-3同时高表达是否为不良预后因素还需进一步研究［10］。

VEGF（VascularEndothelial Growth Factor) 是目前发现的诱导肿瘤血管形成的最重要的细胞因子, 目前在多种肿瘤中表现为高表达, 通过与其受体结合, 促进上皮细胞的存活、分化、迁移和增加血管通透性，VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D,其受体VEGFR包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。目前，抗血管生成的靶向药主要有:靶向VEGF的单克隆抗体:如贝伐珠单抗等、雷莫芦单抗等和靶向VEGFＲ酪氨酸激酶抑制剂:如阿帕替尼(ap-atinib) 等。

(1)抗VEGF的单克隆抗体靶向药

贝伐珠单抗( bevacizumab)：是一种人源化的单克隆抗体，可以抑制血管内皮生长因子，从而抑制肿瘤新生血管的生成，用于治疗各种转移性癌症一项Ⅲ期、多中心、随机、安慰剂对照试验，AVAGAST研究旨在评估贝伐单抗联合卡培他滨+ 顺铂在晚期胃癌一线治疗中的疗效。总共有774名患者入选，实验结果显示贝伐单抗联合氟尿嘧啶和顺铂组中位总生存期OS 为12.1个月，安慰剂加氟尿嘧啶和顺铂组中位总生存期为10.1个月(风险比0.87; 95% CI: 0.73 ~ 1.03; P =0.1002) ，贝伐单抗与安慰剂相比中位无进展生存期以及总缓解率有显著改善( PFS: 6.7vs.5.3个月; 95% CI:0.68 ~ 0.93;P = 0.00037ORR:46.0% v 37.4% ; P =0.0315) 。虽然 AVAGAST 研究未达到其主要研究终点，贝伐单抗联合化疗在进展期胃癌一线治疗中的无进展生存率和总有效率有显著增加。因此，推测这些Ⅲ期临床研究的失败可能仍然与未找到特定分子标志和优势人群有关。

(2) 抗VEGFR的单克隆抗体靶向药

雷莫卢单抗 :雷莫芦单抗是特异性阻断血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）及下游血管生成相关通路的人源化单克隆靶向抗体。在2014年被FDA基于两项关键性临床试验批准成为第一个化疗后进展晚期胃癌患者的治疗药物。REGARD和RAINBOW是两项3期临床试验［11］，患者按2：1的比例随机分配接受RAM8 mg/kg + 最佳支持治疗(BSC)或安慰剂(PL) + BSC (REGARD); 或者按 1:1的比例随机分配接受RAM 8 mg/kg + 紫杉醇(PTX) 或PL+ PTX (RAINBOW)。其结果均证实了晚期胃癌（GC）患者二线接受RAM治疗较安慰剂有明显的生存获益和可接受的毒性。亚组治疗效果模式图(Subpopulationtreatment effect pattern plot，STEPP)方法评价年龄亚组间不良反应（AEs）的发生率，与安慰剂相比，RAM的疗效在各年龄组间均显示出优势，且有相似的副作用发生率。虽然因某些年龄亚组的样本数较少而带来一定的局限性，这项探索性的亚组分析研究支持RAM用于GC的治疗，而不受年龄的影响。2018年美国ASCOGI大会上发表了RAINFALL试验结果显示：雷莫芦单抗（ramucirumab）联合化疗作为晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的一线用药，可显着患者改善无进展生存期。虽然雷莫芦单抗一线治疗胃癌的研究目前未取得令人满意的结果，但是二线治疗疗效明确，与曲妥珠单抗有严格的分子标记物表达的筛选相比，雷莫芦单抗适用人群更广。关于其在一线胃癌中的应用有待进一步研究。

（3）靶向 VEGFR酪氨酸激酶抑制剂

阿帕替尼（艾坦®）:是我国自主研制的针对 VEGFR-2 的小分子 TKI。1 项多中心、随机、双盲III期试验（NCT01512745）［12］，纳入全身化疗失败的晚期胃癌或胃食管交界癌患者267例，阿帕替尼组176例，安慰剂组91例，试验结果显示两组m OS分别为6.5个月和4.7个月，m PFS分别为2.6个月和1.8个月，不良反应可控。上述研究结果得到国际认可，同时该药的期临床试验（Ahead-G201 研究）正在开展中。Cheng 等［13］在 2017 年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上报告了关于Ahead-G325研究，该研究是以R0切除率为主要研究终点的Ⅱ期临床研究，用于评价阿帕替尼联合化疗在 HER-2 阴性、无法行手术治疗的晚期胃癌患者的疗效，截止 2017 年 1 月 19 日，已纳入 28 例患者，其中 21 例治疗评效达完全缓解（complete response，CR），5 例疾病稳定（stabledisease，SD），18 例已完成R0切除，目前研究仍在开展中。

索拉非尼：为多TKI，可阻断Ras/Raf/MEK/ERK 等多条级联信号通路，并靶向VEGFR-2、血小板源性生长因子受体、FLT3和c-Kit等多种受体，影响肿瘤扩散和血管生成。索拉菲尼联合顺铂在晚期胃癌、胃食管交界癌的Ⅱ期临床研究结果较好，Ⅲ期研究正在开展中。［14］

舒尼替尼：是特异性抑制激酶活性及相关信号转导的TKI。1项Ⅱ期临床研究结果显示，舒尼替尼联合多西他赛与对照组比较，不能延长晚期胃癌患者中位疾病进展时间，但客观缓解率（objective response rate，ORR）明显提升（41.1% vs. 14.3%［15］。

瑞戈非尼：是一种新型的口服多靶点磷酸激酶抑制剂，对VEGFR-2、PDGFR-β、FGFR-1和c-Kit有较强的抑制作用，从而发挥多重抗肿瘤功效，一项名为INTEGRATE的Ⅱ期临床研究（发表在JCO）发现[16]，瑞格非尼可延缓难治性晚期胃癌肿瘤进展。 

癌基因成瘾是指肿瘤的发生依赖于特定细胞信号的现象，受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）是与癌基因成瘾有关的治疗靶点，作实体肿瘤亚组中最具遗传扩增和失调的RTK之一，MET可与肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）结合，进而促进癌症的进展。研究显示，胃癌中10％～20％的患者有MET基因的扩增［17］。

rilotumumab：为MET受体抑制剂，通过结合 HGF达到抗肿瘤效应。1项Ⅱ期临床研究，将MET过表达的晚期胃癌、胃食管交界癌患者随机分为两组，实验组给予 rilotumumab+ECX（表柔比星、顺铂、卡培他滨）方案，对照组给予ECX+安慰剂。结果显示，试验组mOS为8.9个月，较对照组明显改善，且不良反应可控［18］。但RILOMET-1和RILOMET-2的研究（关于rilotumumab联合化疗药物治疗MET阳性晚期胃癌的研究）却因过高的死亡风险而未完成［19］。

onartuzumab:是靶向 HGF/c-MET 的单臂抗体，Shah 等［20］研究开展的双盲安慰剂对照随机Ⅱ期研究，纳入123例HER-2阴性晚期胃癌患者，评估onartuzumab 与mFOLFOX6（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-FU）联合治疗安全性及疗效onartuzumab 组与对照组比较，不良反应发生率明显提高（55％ vs. 40％），且m PFS无明显改善（6.77个月vs.6.97个月）。

目前，许多靶向MET/HGF 轴的新药都在胃癌患者的临床试验中，其中比较有代表性的是以MET为靶点的小分子抑制剂PF-02341066、GSKl363089/XL880、PHA665752等[21]。克唑替尼即PF-02341066，为口服小分子靶向药物，同时靶向ALK 和MET 基因位点，鉴于其在ALK 或ROS1 重排或MET 扩增的NSCLC 治疗中的显著疗效，笔者推测，克唑替尼在MET 高表达或MET 扩增的胃癌患者的治疗中也可能会有巨大的优势。

mTOR抑制剂依维莫司具有免疫抑制、抗病毒及血管保护作用，同时发现也存在抗肿瘤作用。与依维莫司治疗AGC相关的GRANITEG-1研究[22]是一项随机对照的双盲Ⅲ期临床研究。656例既往接受过治疗的AGC患者进入此临床研究，其结果显示与安慰剂相比，依维莫司并未延长患者的OS（5.4个月ｖｓ4.3个月）及PFS（1.7个月ｖｓ1.4 个月），另一项关于依维莫司二线治疗AGC的研究（AIO-STO-0111研究）目前正在招募受试者，其结果仍然令人期待。

在肿瘤细胞中，PARP可修复损伤的单链 DNA，PARP抑制剂能阻断肿瘤细胞的修复功能。Olaparib的1项纳入胃癌患者的Ⅱ期临床研究结果显示，联合紫杉醇与对照组比较，m OS 显著提高，在ATM低表达患者中明显。但其Ⅲ期临床研究未得到理想结果。

总而言之，胃癌与非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌个体化治疗明显进展相比，胃癌靶向治疗的进程显得缓慢。胃癌靶向治疗缺乏有效药物并不是因为研发端不重视，实际上胃癌的治疗一直是国际上的研发热点，只是该病顽固，难以制服。近几年多项到达三期临床的试验均以失败收尾，成功率不到30%。可能原因有：（1）患者入组选择缺乏可验证的预测分子标志指导，或者检测方法的不确定性，如：TyTAN研究、EXPAND 研究、RILOMET-1 研究和GOLD 研究等；（2）不恰当的化疗药物联合，如 REAL-3 和RILOMET-1 研究用含蒽环类的EOX 或ECX 方案，毒性大，与靶向药物联合掩盖了真实的疗效；（3）靶向药物作用的靶点强度和抗瘤活性弱，如 mTOR 通路和PARP通路；VEGF 通路的贝伐珠单抗或雷莫芦单抗一线联合化疗无效，而雷莫芦单抗单药或联合化疗在二线治疗有效，阿帕替尼单药三线治疗有效；（4）肿瘤的异质性，抗HER-2治疗仅对HER-2阳性肿瘤细胞有效，而对阴性细胞无效。（5）胃癌细胞对化疗药物或靶向药物的耐药形成是肿瘤复发转移的重要原因, 而目前还没有有效的措施能预防或逆转胃癌耐药。

靶向药物是提高肿瘤治疗效果的必然趋势。因此，胃癌的靶向治疗仍有许多未解的问题，需要逐层探索：1）如何找到优势通路和靶点；2）哪些是适宜的人群；3）针对优势通路如何有效加以抑制；4）最佳治疗时机是什么；5）以及如何与其它药物配伍等等。针对肿瘤异质性，多种靶向药物联合也是一种可选方法，未来胃癌靶向治疗的前景较好，PD-1/PDL-1、TRAIL、miRNA 与lnc RNA等新靶点的发现、胃癌新分子生物学分型的产生、液相诊断技术的发展等均给胃癌的靶向治疗和个体化治疗带来新的希望。