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什么情况下Caspase-1启动细胞凋亡而不是细胞焦亡?

钱冬梅 07月11日

来源:生物通

大多数不必要或危险的细胞,如病毒感染细胞,会通过激活内置的自杀程序自杀。这种细胞死亡被称为“程序性细胞死亡”。在2000年左右,人们将这种细胞死亡方式定义为细胞凋亡,至少在哺乳动物中,这几乎被认为是程序性细胞死亡的唯一模式。

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近年来,根据细胞的分子机制和形态学特征,人们又定义了其他类型的“非凋亡”程序性细胞死亡,如细胞焦亡和坏死。在细胞凋亡过程中,一组叫做半胱天冬酶(caspases)的蛋白酶起“自杀酶”的作用,人体约有10种。caspase-1是在哺乳动物中发现的第一种caspase,已被报道在脑梗塞、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化(ALS)等神经疾病的动物模型中诱导神经元凋亡。随后有研究表明,在被细菌感染的巨噬细胞中,caspase-1诱导坏死样和炎症性程序性细胞死亡,后来这被称为细胞焦亡。说明caspase-1可以在不同的情况下诱导细胞焦亡或凋亡(上图),这其中的机制未被揭示。 

最近,有研究表明,细胞焦亡是由于一种叫做Gastermin D(GSDMD)的蛋白质被caspase-1水解引起的。GSDMD基因被破坏的巨噬细胞在caspase-1激活后表现出细胞死亡,但比野生型巨噬细胞慢。因此,caspase-1介导的细胞死亡机制似乎与GSDMD无关。然而,这种细胞死亡的形式和分子机制仍不清楚。

结果

由神奈川大学、北海道大学、东京大学和日本国家遗传学研究所的科学家组成的研究小组,研究了caspase-1介导的巨噬细胞程序性细胞死亡。首先,他们发现缺乏GMDSD的巨噬细胞在感染沙门氏菌时会发生凋亡,野生型巨噬细胞在同样条件下也会发生凋亡。但caspase-1缺陷的巨噬细胞在相同条件下几乎没有细胞死亡,很明显caspase-1介导了细胞焦亡和细胞凋亡这两种程序性细胞死亡。

接下来,研究小组调查了caspase-1介导的GSDMD缺陷细胞凋亡所需的caspase家族成员。结果发现caspase-3和caspase-9参与了细胞凋亡,其中caspase-3被认为是诱导广谱细胞凋亡所必需的,caspase-9被激活以响应线粒体释放的细胞色素c。一种促凋亡的细胞质蛋白Bid,由于以下原因成为了caspase-1诱导细胞凋亡的介质:Bid是caspase-8的一种已知底物,其剪切产物tBid诱导线粒体释放细胞色素C,并随后激活caspase-9。据报道Bid也可以被caspase-1切割。

因此,研究小组构建了GSDMD/Bid双缺陷细胞;当caspase-1激活时,与GSDMD缺陷细胞相比,这些细胞的凋亡受到抑制。此外, GSDMD/Bid双缺陷巨噬细胞对沙门氏菌感染的抵抗力高于GSDMD缺陷巨噬细胞。这些结果表明,在GSDMD缺乏的细胞中,caspase-1激活了Bid,从而诱导细胞凋亡。

在以前的研究中,caspase-1被报道参与了家族性肌萎缩侧索硬化小鼠模型脊髓神经元和缺氧/葡萄糖剥夺后皮质神经元的凋亡。研究表明,这种细胞凋亡伴随着caspase-1依赖的Bid切割(活化)。然而,尚不清楚Bid是否对这些神经元的程序性死亡是必要的,也不清楚皮质和脊髓神经元是否表达GSDMD。因此,研究小组研究了大脑皮层和脊髓中GSDMD的mRNA和蛋白质的表达,发现在这些组织中很少表达GSDMD。与野生型神经元相比,caspase-1缺陷小鼠和Bid缺陷小鼠在缺氧/葡萄糖条件下培养的皮质神经元对凋亡的敏感性较低。通过查阅Biogps(http://biogps.org/,一个蛋白质表达的公共数据库),肥大细胞(一种免疫细胞)能表达caspase-1和Bid,但GSDMD表达量很少。因此,当肥大细胞被一种已知能在巨噬细胞中诱导细胞焦亡的细菌毒素尼日尔霉素刺激时,肥大细胞表现出caspase-1-和Bid依赖的细胞凋亡。

该研究的结果显示,即使神经元和肥大细胞表达少量的GSDMD,细胞也能通过caspase-1作用激活Bid,诱导细胞凋亡。

展望

caspase-1在巨噬细胞和神经元以外的各种细胞类型和组织中表达,除神经变性疾病外,还被认为与心肌梗死和肾脏疾病有关。有必要阐明caspase-1依赖的细胞死亡是否是GSDMD依赖的细胞焦亡或BID依赖的细胞凋亡,甚至是由于其他程序性细胞死亡机制。

将来,通过在特定细胞中根据其潜在机制为程序性细胞死亡的个别模式开发选择性抑制剂,有望在预防和治疗程序性细胞死亡引起的疾病方面有所促进。

参考文献:

Caspase-1 initiates apoptosis in the absence of gasdermin D

科普 科学 巨噬细胞 细胞凋亡

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