女神教授玩转烯丙位C-H胺化，首次实现anti-1,3-氨基醇合成

1,3-氨基醇作为具有重要生理活性的结构单元，广泛存在于天然产物和药物分子中（如抗病毒药物opinavir和抗生素negamycin），吸引了众多合成化学家的关注，其中来自美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校（UIUC）的M. Christina White 教授团队在这方面做了诸多贡献。大量的相关研究都是集中在syn-1,3-氨基醇的构筑，而热力学产物anti-1,3-氨基醇却缺乏关注，主要的方式还是传统的β-羟基亚胺或β-氨基酮的非对映选择性还原。从2009年开始White团队就发现了Pd(II)/bis-sulfoxide/BQ体系能催化N-Ns 氨基甲酸酯对烯丙位分子内C-H胺化得到syn-1,3-氨基醇，认为这个反应是通过双亚砜配体的可逆结合与苯醌氧化剂促进的阳离子烯丙基钯中间体的官能团化而实现（J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 11707）。White团队进一步思考，Pd(II)/SOX体系催化的阳离子烯丙基钯中间体的官能团化是否可以得到不同的结果？

存在于药物中的1,3-氨基醇及White课题组早期的构筑策略。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

2016年，White课题组在利用Pd(II)/SOX 催化体系进行分子内C-H氧化时发现，[D]-1a所产生的π-烯丙基零价钯中间体会经历一个快速的π-σ-π异构化，最终得到1：1混合的[D]-2a（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 9571）。近日，White课题组基于以上发现，通过调节配体的电性和适合的氧化剂，从同一底物出发多样性地实现了在烯丙位发生分子内C-H胺化非对映选择性地得到含syn-或anti-1,3-氨基醇单元的化合物。相关结果发表在J. Am. Chem. Soc.上。

White课题组开发的多样性构筑syn-或anti-1,3-氨基醇方法。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

如同所有的方法学研究一样，首先研究人员进行了大量的条件优化。正如前文所述，经典的双亚砜配体只能得到syn-1,3-氨基醇，而已报道的可加速分子间C-H胺化的富电性配体(±)-MeO-SOX及氧化剂苯基苯醌（Ph-BQ）则转化率极低（entry 2），当换成取代多的2,5-二甲基苯醌（2,5-DMBQ）时可以88%的NMR收率和7.3:1的非对映选择性得到相应的anti-1,3-恶嗪酮（entry 3），进一步将2,5-DMBQ当量降低到1.2时，产率和非对映选择性略有提高（entry 4），然而即使仅引入10%的苯醌却几乎阻碍了该转化（entry 5），电中性的配体(±)-SOX 则导致产率和非对映选择性相对降低（entry 6）。有意思的是，当换成带贫电子基的配体(±)-CF₃-SOX时，C-N键的非对映选择性完全被逆转，得到动力学产物syn-1,3-恶嗪酮，并且(±)-CF₃-SOX与1.6当量的苯醌(BQ)搭配转化率最高（entry 12）。另外，研究人员还提到加入10%的二苯次膦酸可加速上述两种转化，使反应时间有24 h缩短到6 h（entry 11, 12），但非对映选择性下降。

反应条件优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

如下表所示，在优化的Pd(OAc)₂/(±)-MeO-SOX/2,5-DMBQ催化体系下，芳基取代的底物表现出两种现象：当取代基为供电子基时产率较高（2-4）而吸电子基时则非对映选择性较高（7，8），易被氧化的杂芳环基如吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、二苯并噻嗪等也是耐受的（12-16）。对于烷基取代的底物，氨基甲酸酯相邻的烷基的位阻对非对映选择性的影响不大（叔醇除外）；对于含有伯醇或硅基保护的醇也未发现C-H键氧化的副产物（23，24）；含有苄基、炔基、醚键的底物也表现很好的化学选择性（25-27）；手性酮在该体系下也未发生差向异构化（28）。

anti-1,3-氨基醇单元构筑。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

同样的，在Pd(OAc)₂/(±)-CF₃-SOX/BQ 催化体系下，那些对于(±)-SOX反应性很低的N-Ts-氨基甲酸酯底物（可通过市售的对甲基苯磺酰基异氰酸酯制备）都能很好的转化为相应的syn-1,3-恶嗪酮，这比之前只能通过N-Ns-氨基甲酸酯制备方便很多，因为后者需要现制的对硝基苯磺酰基异氰酸酯。

syn-1,3-氨基醇单元构筑。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

众所周知，直接C-H官能团化无疑是所有官能团转化中最步骤经济性的。研究人员以维生素D3的两种衍生物的合成来展示他们开发的方法学是如何加速药物合成的：利用上述催化体系，他们只需9步反应分别以22%和18%的总收率得到两种光学纯的化合物(+)-48a、(-)-48b，再经过文献报道的转化便能完成维生素D3的两种衍生物的合成；而相比之下，传统的合成路线却需要经过18步，只能以2:1的非对映选择性和14%和7%的收率得到上述化合物的混合物。

White课题组关于两种VD3衍生物的形式合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

至此，读者和研究人员很容易想到该方法可以在多个连续手性中心构建中得到应用，而这些手性氨基醇也许是很好的药物分子的关键片段，例如上文所述的抗病毒药物opinavir和抗生素negamycin。下图展示的正是White课题组以单一手性的氨基酸为模板，实现不同构型的三个连续手性中心的构建，这里不再赘述。

含氨基醇的结构单元的多样性合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在机理研究方面，首先要解释的问题是C-N键的非对映选择性到底是在催化循环中一开始就生成的还是催化循环结束后产生的？研究人员发现两种催化反应在动力学特征上有很大的区别：在Pd(OAc)₂/(±)-CF₃-SOX/BQ体系下，产物一直是syn-构型；而在Pd(OAc)₂/(±)-MeO-SOX/2,5-DMBQ催化体系下，刚开始产物也是syn-构型，随着时间推移de值逐渐降低，到4 h时de值为0，但之后产物逐渐转化为anti-构型为主。研究人员推测，刚开始生成的动力学稳定的syn-构型，可能在催化循环结束后的Pd(0)-(±)-MeO-SOX及2,5-DMBQ作用下通过π-σ-π异构化转化为热力学稳定的anti-构型。那么影响Pd(0)催化异构化的原因是什么？可能性之一，富电子配体比贫电子配体更有效。作者尝试了如下实验，分别用Pd₂(dba)₃/(±)-MeO-SOX和Pd₂(dba)₃/(±)-CF₃-SOX 处理syn-构型的(±)-1b时，检测到的(±)-1a形成的速率前者是后者的4倍。没有配体不发生异构化，膦配体被报道在无氧条件可促进Pd(0)催化异构化。作者进一步思考，影响Pd(0)催化异构化的原因之二：位阻更大的氧化剂2,5-DMBQ比BQ更有效。研究人员发现虽然Pd(OAc)₂/(±)-MeO-SOX/2,5-DMBQ可以很高的立体选择性得到anti-产物，而换成BQ后却主要得到syn-产物（尽管转化率低）；另外，Pd(OAc)₂/±)-CF₃-SOX与2,5-DMBQ搭配后syn-构型的选择性明显比与BQ低，说明位阻更大的2,5-DMBQ对稳定零价钯物种很关键，才能为Pd(0)-(±)-MeO-SOX转化syn-构型为anti-构型提供物质基础和时间准备。 

机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

多样性合成一直是有机合成方法学研究的热点，因为通过调节催化体系就能从同一底物转化为不同结构或构型的产物，可以大大提高原料的利用率。十年来，M. Christina White教授课题组通过对亚砜配体在C-H键官能团化中的应用研究，从简单的C-H键氧化或胺化到立体选择性的调控，都是从现象发现到不断深入了解反应机理的历程。在笔者看来，这就是所谓集智慧和美貌于一身吧。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Synthesis of anti-1,3 Amino Alcohol Motifs via Pd(II)/SOX Catalysis with the Capacity for Stereodivergence

Rulin Ma, Jonathon Young, Rossella Promontorio, Friederike M. Dannheim, Christopher C. Pattillo, M. Christina White

J. Am. Chem. Soc., 2019, DOI: 10.1021/jacs.9b02690 

导师介绍

M. Christina White

https://www.x-mol.com/university/faculty/212

撰稿：峰千朵

审校：龙须友

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