【有机】铜催化下叔丁氧基自由基介导的烯烃酰基-氰基化反应及机理研究

过氧化物是一类古老的化合物，毒性低，廉价易得，在化工领域有着广泛的应用。含叔丁氧基的过氧化物（如：DTBP、TBPB、TBHP）为廉价易得的商业化试剂，它们通常作为叔丁氧基自由基起始剂来参与反应。叔丁氧基自由基也可通过进一步裂解形成甲基自由基和丙酮，这一过程被称作β-甲基裂解（β-methyl scission）。其实，此β-甲基裂解过程早在上世纪中期便被发现（Chem. Rev., 1959, 59, 239）并被Carey和Sundberg写入《Advanced Organic Chemistry A》教科书中（图1）。然而，叔丁氧基自由基进行β-甲基裂解的影响因素却尚不明了，这一困扰化学工作者和学习者近60年的问题深深激发了本文作者的研究兴趣。因此，本文作者以TBHP为例，通过机理实验和理论计算对叔丁氧基自由基的β-甲基裂解的影响因素进行了深入研究。

图1  含叔丁氧基的过氧化物的裂解

考虑到烯烃双官能团化反应在有机合成中占有的极为重要的地位，因此本文作者以烯烃的酰基-氰基化反应为模板进行了上述叔丁氧基自由基的β-甲基裂解的影响因素研究。众所周知，酰基和氰基是诸如酸、酰胺、胺、酯、醇等重要官能团的合成子，故烯烃的酰基-氰基化产物可转化为更为多样的高附加值官能团化合物，因此烯烃的酰基-氰基化反应也是一类十分重要的对烯烃进行转化和应用的方式（图2）。

图2  酰基和氰基的转化和应用

作者以苯乙烯，苯甲醛为底物筛选出最优条件：氯化亚铜为催化剂，4,4'-二溴-2,2'-联吡啶为配体，甲基叔丁基醚为溶剂，50℃下反应12小时。并利用此最优条件对反应底物进行了拓展（图3）。研究发现，该反应具有良好的底物普适性：供电子和拉电子取代的苯乙烯类化合物均具有中等到良好的反应性，而且1,3-丁二烯和丙烯酸酯类化合物也能参与反应并得到目标产物。不仅如此，雌酚酮衍生物也能以71%的收率得到目标产物，说明该反应在合成中具有一定的潜力。此外，供电子和拉电子取代的芳香醛也能以中等到良好的收率得到目标产物，而且脂肪醛类化合物也具有良好的反应性。

图3  底物普适性的研究

在成功建立起烯烃的酰基-氰基化反应后，本文作者对反应历程进行了深入的探索。自由基捕获剂TEMPO及BHT均可以拟制该反应的发生；由BHT進行的自由基捕获实验证明了酰基自由基的生成；同位素标记实验则显示是以叔丁氧基自由基为起始自由基攫取了醛上的氢；而自由基钟实验则进一步佐证了该反应的自由基历程（图4）。

图4  反应的机理研究

上述的机理实验阐述了该反应的自由基历程和叔丁氧基自由基的生成，但仅显示叔丁氧基自由基的β-甲基裂解在本实验条件下不进行，因此，本文作者对该反应进行了理论计算（图5）进一步讨论其原因。密度泛函理论（DFT）研究表明，该反应中，配体配位的氯化亚铜与TBHP经历内球单电子转移形成叔丁氧基自由基的路径比形成羟基自由基的路径更为有利。此外，形成的叔丁氧基铜物种若进行β-甲基裂解需要经历非常高的能垒，显示铜并不能帮助叔丁氧基自由基进行β-甲基裂解。不仅如此，通过计算各种可能途径的吉布斯自由能势能面，发现叔丁氧基自由基攫取醛上的氢形成酰基自由基的过程最有利，这一点也与同位素标记实验相吻合。而叔丁氧基自由基进行β-甲基裂解形成甲基自由基的过渡态能垒相对略高，但由于β-甲基裂解为单分子反应步骤，故在高温下此过程与其攫氢过程可能存在竞争关系。由于在该反应中叔丁氧基自由基的β-甲基裂解是和醛浓度相关的动力学不利的过程，因此在该反应中叔丁氧基自由基几乎不会裂解为甲基自由基。而比较课题组之前的工作发现，在相对更低温条件下铁催化烯烃的酰基叠氮化反应中却有部分甲基自由基的生成（Org. Lett., 2019, 21, 256），说明影响叔丁氧基自由基β-甲基裂解的主要因素可能是金属试剂而非温度。随后，酰基自由基对烯烃的自由基加成过程在经过一个较低的能垒后会有较大的释能，故比较容易发生。

图5  DFT理论计算研究

通过机理实验和理论计算的结果可推测反应的可能机理是（图6）：首先，一价铜与TBHP进行单电子转移形成二价铜和叔丁氧基自由基，叔丁氧基自由基攫取醛上的氢形成酰基自由基（C），后者进攻苯乙烯类化合物形成苄基自由基（E），而二价铜则与TMSCN转金属化得到氰化铜物种（D），最后D与E反应生成目标产物并完成催化循环。

图6  反应的可能机理

总结

本文发展了一种铜催化下，叔丁氧基自由基介导的首例烯烃酰基-氰基化反应。此方法能方便易得的制备得到非对称β-氰基酮化合物。芳香醛和脂肪醛都能很好地参与反应，并且官能团耐受性较好。机理研究表明酰基自由基是叔丁氧基自由基攫氢产生的，DFT计算的结果与实验观察结果一致，即通过铜催化TBHP裂解产生游离的叔丁氧基自由基。但是，叔丁氧基自由基的β-甲基裂解形成甲基自由基的过程不受铜的催化，而且该过程在高浓度醛的存在下甚至是不利的途径。本文结合实验与理论计算的研究揭示了叔丁氧基自由基β-甲基裂解的主要影响因素是金属物质而不是温度。本文的研究可为含叔丁氧基的过氧化物的研究提供理论指导。

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Copper-Catalyzed Radical Acyl-Cyanation of Alkenes with Mechanistic Studies on the tert-Butoxy Radical

Yihang Jiao, Mong-Feng Chiou, Yajun Li, Hongli Bao*

ACS Catal., 2019, 9, 5191-5197, DOI: 10.1021/acscatal.9b01060

鲍红丽研究员简介

鲍红丽，研究员，博士生导师。本科毕业于中国科学技术大学化学系，2008年获得中国科学技术大学和上海有机所联合培养博士学位，师从丁奎岭院士和尤田耙教授；2009年起在美国德州大学西南医学中心从事科研工作；工作的四年中两次获得该系Chilton Award提名，并于2012年获得该奖项；回国后入选多个人才项目，包括青年千人、省百人、中科院百人、福建省青年拔尖人才等；研究成果发表在包括J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、ACS Catal.、Chem. Sci.、Green Chem. 在内的杂志上，申请专利15项，主持国家自然科学基金面上基金、青年基金、海西院重点培育项目，参与中科院先导B项目，科技部重点研发项目子课题负责人；获得2017年Thieme Chemistry Journal Award，2018年获得福州青年科技奖、五四青年奖，中科院百人计划结题获得优秀（2018）。

https://www.x-mol.com/university/faculty/22987

第一作者简介

焦一航，硕士研究生。本科毕业于湖北师范大学，获得应用化学理学学士学位，2019年获得中国科学院福建物质结构研究所有机化学理学硕士学位，师从鲍红丽研究员。在学期间，以共同第一作者身份在国际顶尖化学类期刊《美国化学学会催化杂志》上发表了ACS Catal., 2019, 9, 5191.高水平论文，并且获得了中国科学院大学“三好学生”荣誉称号，毕业时获得中国科学院福建物质结构研究所毕业生奖学金三等奖。

邱盟峯，博士后。2014年1月毕业于台湾天主教辅仁大学，获得博士学位，主修及研究专长为物理化学与理论计算化学。2017年11月在首届“海峡博士后交流资助计划”资助下，进入中国科学院福建物质结构研究所博士后科研流动站从事研究工作。在站期间，与合作导师鲍红丽研究员及课题组成员合作，以共同第一作者身份在国际顶尖化学类期刊《美国化学会会志》，《美国化学学会催化杂志》，分别发表了J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 548.及ACS Catal., 2019, 9, 5191.两篇高水平论文，还以第三作者身份在《自然通讯》上发表了Nat. Commun., 2019, 10, 122.高水平论文。

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