Cell | 不要那么任性，管住自己的嘴，高脂肪饮食可导致结直肠癌

结直肠癌（CRC）的危险因素包括高脂肪饮食，久坐不动的生活方式，肥胖，糖尿病和血清中毒性胆汁酸（BAs）升高。尽管大多数CRC病例是散发性的，但约85％的患者在腺瘤性结肠息肉（APC）基因中发生突变，这是Wnt信号传导的关键负调节因子）。随后的突变累积，包括那些激活癌基因Kras和灭活肿瘤抑制因子（包括Smad4和p53）的突变，推动了从腺瘤到腺癌的进展，最终导致转移性腺癌。值得注意的是，恢复APC功能可以在体内重建肠内稳态，即使存在Kras和p53突变，也证实了APC的关键调节作用。

HFD驱动APCmin / +小鼠的腺瘤 - 腺癌进展

Lgr5 +肠干细胞（ISCs）是由APC基因缺失和转移所必需的早期肿瘤病变的起源细胞。该细胞位于隐窝的基部，精确调节Lgr5 + ISCs更新和分化周期，这可以维持肠道结构。这种“底部”细胞层次与Wnt信号梯度正相关，与胆汁酸（BAs）暴露呈负相关。然而，目前尚不清楚隐窝 - 绒毛结构的侵蚀以及随后Lgr5 + ISCs暴露于BA的增加是否有助于CRC的发生和发展。

T-bMCA促进CRC进展

膳食脂肪酸涉及增强ISC和祖细胞的自我更新能力，以及癌症干细胞（CSC）的肿瘤起始潜力。然而，高脂肪饮食（HFD）导致BA相应增加，这是CRC恶性肿瘤的有效诱导剂。在CRC的背景下，BAs的代谢产物脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）特别令人感兴趣，因为它们的疏水性促进肠道通透性和基因毒性效应。

肠FXR激动剂可改善CRC生存

法尼醇X受体（FXR）作为营养线索的主要传感器，将刺激转化为转录程序。特别地，FXR是BA稳态的主要调节剂，其控制整个肠 - 肝轴的合成，流出，流入和解毒作用。有力的证据表明FXR在肠道肿瘤发生中的作用，其表达水平与CRC进展和恶性肿瘤呈负相关。与此一致，FXR的丧失促进了CRC的APCmin / +小鼠模型中肠道肿瘤的发展。尽管已经提出了BA，FXR和CRC之间的联系，但潜在的机制仍不清楚。

文章总结

在这里，研究人员确定FXR控制Lgr5 +肠干细胞增殖。在CRC中，显示饮食和遗传风险因素趋同以驱动FXR依赖性Lgr5 + CSC增殖和疾病进展。相反，肠道中FXR的激活降低了疾病严重程度，从而显著提高了存活率。FXR在协调肠道自我更新与BA水平方面的这种意想不到的作用暗示FXR是CRC的潜在治疗靶点。

参考信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30099-6#

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