南开大学汪清民教授课题组：可见光诱导的铜催化的N-杂芳烃和氧化还原活性酯的脱羧偶联反应
钌和铱等络合物因其具有强可见光吸收、合适的氧化还原电位和长寿的激发态而被作为光催化剂广泛应用于光反应中。近年来，地球储量比较丰富、廉价的金属铜在可见光照射下表现出与上述贵金属光催化剂相似的性质。一些CuI光催化剂在促进电子转移到底物方面有特殊作用，该作用甚至超出了它们低成本的优点。然而，目前仍未有铜作为光催化剂促进的类minisci反应的报道。近日，南开大学汪清民教授课题组在之前研究工作的基础上（Chem. Sci. 2019, 10, 976-982; Org. Lett. 2018, 20, 5661-5665）, 实现了可见光诱导的铜催化的N-杂芳烃和氧化还原活性酯的脱羧偶联反应。相关研究成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02105）。
图1. N-杂芳烃与氧化还原活性酯的脱羧偶联反应
（来源：Org. Lett.）
首先，作者选择N-(环己-3-烯-1-甲酰)邻苯二甲酰亚胺1k和异喹啉2a作为模板底物，通过对铜催化剂、配体、酸和溶剂等条件的筛选，确定最优条件为：10 mol % Cu(MeCN)4BF4作为铜催化剂，15 mol % 2,9-二甲基-1,10-菲咯啉（dmp），15 mol % xantphos作为配体，10 mol ％ Zn(OTf)2作为Lewis酸，2 mL二甲基乙酰胺（DMA）作为溶剂，1k和2a在5 W蓝光灯照射下，于氩气氛围中反应24 h，能以87%的分离收率得到相应产物3ka（表1）。
表1 条件的优化
（来源：Org. Lett.）
然后，在最优条件下，作者首先对烷基NHP酯的适用范围进行考察（图 2）。一级、二级和三级脂肪族酸酯均是合适的底物。具体地，一级脂肪族酸酯能以中等的收率得到相应的产物（3aa-3cb）。但遗憾的是没有得到甲基化产物3da，这可能是因为甲基自由基不像二级和三级自由基一样具有足够的稳定性和亲核性。环状的二级烷基自由基能以中等至良好的收率给出相应的产物3ea-3lb。令人高兴的是，当反应扩大到克级规模时，也能以中等的收率得到3ka。此外，链状二级脂肪族酸酯也能以中等偏优的收率得到3ma。该烷基化策略也可以应用于三级脂肪族酸酯。环状或非环状的底物均能以中等至良好的收率给出相应的产物3na-3tb。值得注意的是，衍生的天然和非天然α-氨基酸的NHP烷基酯显示出与反应条件良好的兼容性。其中，苯丙氨酸、丙氨酸和缬氨酸的衍生物以优异的产率（88-95％）得到相应的产物（3ua-3wb）。令人惊喜的是，异亮氨酸的衍生物几乎以定量的收率得到产物3xb。N-Boc脯氨酸以46％的收率得到了3yb。
图2 烷基NHP酯的适用范围
（来源：Org. Lett.）
随后，作者对N-杂芳烃反应底物范围进行考察（图3）。因为反应在无强酸、无氧化剂的室温条件下进行，其展现了良好的官能团容忍性。供电子和缺电子取代基在体系中均可以很好地兼容。F、Cl和Br取代的异喹啉均是很好的反应底物（3gc-3gg），并且Br不同的取代位置对收率几乎无影响。酯、酰胺、甲氧基或甲基取代的异喹啉均可以与1g发生反应，以中等至良好的收率得到相应的产物3gh-3gk。除异喹啉外，许多其他N-杂芳烃，如喹啉、吡啶衍生物、嘧啶、喹唑啉、酞嗪、菲啶和哒嗪衍生物等，均是很好的反应底物。其中，具有多个反应位点的酞嗪以94％的收率产生双烷基化产物3go。令人惊喜的是，菲啶几乎以定量的收率得到产物3gp。此外，在该反应体系中，作者还成功地对香豆素实现了环己基化，得到3gr。
图3 N-杂芳烃的适用范围
（来源：Org. Lett.）
为了深入理解反应的机理，作者开展了机理研究实验（图4）。当向反应体系中加入自由基抑制剂TEMPO或BHT时，作者可以通过高分辨质谱检测到二者与烷基自由基的加成物，并且发现在前者的反应体系中，反应完全被抑制。当用1,1-二苯基乙烯代替异喹啉作为反应底物时，作者可以成功地分离得到Heck类型的捕获产物3u。这些结果表明此反应通过自由基路径进行。为了进一步理解CuI光催化剂的作用，作者预先合成了Cu(dmp)(xantphos)BF4光催化剂。Cu(dmp)(xantphos)BF4的吸收光谱与蓝光的发射波长一致，二胺和双膦配体改善其光吸收性能、发光寿命和氧化还原电位，并影响其光引发能力。当直接使用该配合物代替Cu(MeCN)4BF4、dmp和xantphos的组合作为光催化剂时，产物的收率略低于标准条件下的收率。并且在没有光的情况下，反应基本不发生。反应液的高分辨率质谱数据也表明在反应体系有Cu(dmp)(xantphos)BF4的生成。这些结果表明该配合物是反应的活性光催化剂。
图4 机理研究实验
（来源：Org. Lett.）
最后，基于机理研究实验结果和先前的相关报道，作者提出了图5中所示的反应机理。光激发的络合物[CuIL]*将烷基NHP酯还原，产生自由基中间体I。随后发生N-O键的均裂和CO2的消除，得到相应的烷基自由基II和邻苯二甲酰亚胺阴离子。路易斯酸的络合作用使得N-杂芳烃更具缺电子性，因此其也更易受到烷基自由基II的进攻，伴随产生自由基中间体III。随后，[CuIIL]氧化III以产生中间体IV并使[CuIL]得以再生。最后，IV的脱氢芳构化得到最终产物。值得注意的是，整个反应过程在氧化还原中性条件下进行，并且不需要添加外源氧化剂。
图5. 可能的机理
（来源：Org. Lett.）
这一成果近期发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02105），该论文的第一作者是南开大学元素所的硕士研究生吕雪丽，通讯作者是南开大学汪清民教授。上述研究工作得到了国家重点研发计划（2018YFD0200100）和国家自然科学基金（21732002, 21672117）的资助。作者感谢南开大学博士黄源琼的慷慨帮助。
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