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化学领域潜在未来:计算化学----发现难溶性药物聚合物胶束新配方

钱冬梅 07月21日

来源:高分子科学前沿

原标题:《Science》子刊:化学领域潜在未来:计算化学----发现难溶性药物聚合物胶束新配方

《自然• 化学》杂志(Nature Chemistry)之前以“化学求索之路”(Charting a course for chemistry)为题发表了纪念创刊十周年的专题(Feature)论文(链接:化学发展蓝图!全球50余位化学家共同撰文“化学求索之路” |《自然•化学》十周年专辑)。杂志特邀了全球50余位知名化学家共同撰文,提出化学各领域的挑战性问题,为面临的重要挑战及其演变方式提供具有指导意义的蓝图。通过对这50余名化学家提出的问题进行总结,我们可以发现,“计算化学”出现得十分频繁,也许在不久的将来,计算化学会在化学领域占领高地,这一趋势或许会拓展到更多的领域。

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强效药物开发的主要障碍之一是它们的水溶性较差,约40%的候选药物具有水溶性差的特点,使得它们难以应用于临床。药物递送系统可以解决药物水溶性差的问题,但是,通常来说,一种药物递送系统不能适用于所有的药物,通过实验的方法的确能够找到适合特定药物的递送系统,但是实验过程耗时耗力,而且成本较高。于是,计算机模拟逐渐进入人们的视野。已经有文献阐述了使用合理的、计算机辅助的方法设计药物分子递送系统的需求。这些方法将药物与它们的最适递送系统相匹配,同时简化开发过程并减少候选药物的消耗。然而,虽然计算机模拟的方法在药物发现方面得到了广泛的应用,但它们在药物递送领域还没有得到同样的普及。

也有一些研究将统计方法应用于药物递送系统建模和设计,称为定量结构-属性关系建模(quantitativestructure-property relationships;QSPR)。这在药物化学和化学毒理学中都有大量的应用,但在药物递送中的应用却很少,这可能主要是因为缺乏实验数据。

近日,北卡罗来纳大学的Vinicius M. Alves教授Duhyeong Hwang教授合作,利用计算机模拟的方法优化了递送水溶性较差药物的聚合物胶束配方。

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作者先前已经将QSPR模型成功应用于预测双亲性药物在脂质体中的负载率(J. Control. Release 160, 147–157 (2012);J. Control. Release 252, 18–27 (2017))。但是脂质体受限于它的双层膜结构,并不是负载疏水性药物的理想载体。然后作者又将应用拓展到双亲聚合物胶束中(J. Control. Release 123, 11–18 (2007))。通过先前的研究,作者断言聚(2-恶唑啉)(POx),一种对一些药物有很好的增溶效果,对另一些药物增溶效果较差的聚合物,在评估通过计算机辅助设计合理的、基于聚合物胶束的难溶性药物递送系统的方法中既具有实际的重要性,也是一个典型的例子。

为了证明这一概念,作者:

(i)首先从Selleck Chemicalslibrary (www.selleckchem.com/)中选择了大约21种难溶性和化学多样性的药物,并对它们进行了LE(loadingefficiency)和LC(loading capacity)测试,以补充之前收集的20种化合物的数据;

(ii)对实验室进行实验测试的所有药物的LE和LC数据进行编制、策划和集成;

(iii)为聚合物和药物-聚合物复合物开发了新的化学参数;

(iv) 生成并阐述用于基于聚合物胶束的负载药物的递送系统的QSPR模型;

(v)通过虚拟筛选确定预测的具有或高或低的LE和LC的难溶性药物;

(vi)通过实验检测通过虚拟筛选的药物的LE和LC值,成功验证了模型预测。

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图1 学习设计流程

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药物-聚合物复合物的参数计算

这是首次在一个单一的工作流程中将研究药物输送系统的合理设计和合理设计的实验数据集合相结合,以支持模型开发、聚合物胶束装载药物的模型计算以及预测的聚合物胶束药物递送系统性能的实验验证。

令人欣喜的是,作者发展的模型的外部平衡精度(external balancedaccuracy)达到76%~85%。计算机辅助策略用于合理设计难溶性药物配方的另一个优势是显著提高了成功率。作者比较了实验数据和计算机模拟数据,发现实验命中率约为48%。且基于这种模型发展的新模型可以设计出新配方,将成功率从48%提高到75%。该研究的成功说明了计算机辅助设计新型药物递送系统的强大功能,并呼吁在药物递送中更广泛地应用计算机建模方法。

人工智能的出现是计算机发展史上浓墨重彩的一笔,我们已经感受到人工智能的强大以及它所带来的便利。相信在化学领域乃至其他科学领域,计算机将会在科研过程中扮演越来越重要的角色。也许在未来,会有人工智能研究生出现,解放我们搬砖的双手也不一定哦。

药品 计算化学

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