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《柳叶刀》子刊:肿瘤突变负荷“不限癌种”预测Keytruda疗效

科技工作者之家 09月14日

来源:医学新视点

前不久,美国FDA加速批准默沙东公司(MSD)开发的重磅PD-1抑制剂Keytruda(pembrolizumab)扩展适应症,用于单药治疗肿瘤突变负荷(TMB)高且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性实体瘤患者,无需考虑癌症类型。

这一批准是基于名为KEYNOTE-158的多中心、多队列、非随机、开放标签试验。近日,KEYNOTE-158试验中对TMB与预后关联的分析结果正式在《柳叶刀-肿瘤学》发表。在同期刊发的评论文章中,意大利帕尔马大学(University of Parma)Melissa Bersanelli博士表示,在耐药性肿瘤甚至更多其他癌症中,TMB及其与其他生物标志物的组合或将有助于改善治疗选择。

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截图来源:Lancet Oncology

这项试验全球21个国家的81家医疗机构开展,在10种实体瘤队列中前瞻性探索了组织TMB高(tTMB-H)与治疗预后的关联。tTMB-H定义为每百万碱基≥10个突变。不同类型的经治复发或转移性实体瘤患者接受Keytruda单药治疗,每3周用药一次,最多治疗35个周期。
在试验数据截止日期前:

共有1066例患者接受治疗,其中805例(76%)可评估TMB,805例中有105人(13%)属于tTMB-H并被纳入安全性评估。

在所有1066例患者中,共有1050例(98%)的入组时间至少26周,其中790例(75%)可评估TMB,并纳入疗效分析。这790例患者中,又有102例(13%)属于tTMB-H。

中位随访时间为37.1个月。在102例tTMB-H患者中,客观缓解率为29%(30例),包括4%(4例)完全缓解;在688例非tTMB-H患者中,客观缓解率只有6%(43例),包括2%(11例)完全缓解。
这一趋势在大部分肿瘤类型中都是一致的,除了肛门癌,胆道癌和间皮瘤。进一步分析可以看到,在3种例外癌症中,即便在不符合试验定义tTMB-H的患者中,出现缓解的仍然TMB更高。
wt_a72362020091150619_b05753.jpg▲不同肿瘤类型中,tTMB-H患者和非tTMB-H患者客观缓解率(图片来源:参考资料[1])
tTMB-H患者肿瘤缩小比例更高。在具有可评估影像学数据的受试者中,tTMB-H患者和非tTMB-H患者组分别有58%(53/91)和35%(214/619)表现出肿瘤缩小。
长期来看,tTMB-H患者的中位持续缓解时间也更长。截至数据统计,tTMB-H患者的中位持续缓解时间尚未达到,非tTMB-H患者组为33.1个月。
wt_a22322000916150619_b1e1ce.jpg▲tTMB-H患者和非tTMB-H患者的中位持续缓解时间(图片来源:参考资料[1])
研究团队还注意到,无论是在疗效评价总人群还是对治疗有反应或无反应的患者中,TMB评分都与PD-L1阳性评分无关。tTMB-H且PD-L1阳性患者中,客观缓解率进一步提高为35%(24/68);在非tTMB-H患者中,PD-L1阳性的疗效预测效果则不如TMB。
尽管在治疗1年(26% vs 13%)和2年(22% vs 7%)时,tTMB-H患者的无进展生存率都更高。不过,目前两组的生存差异仍不显著。两组中位无进展生存期分别为2.1个月(95%CI 2.1-4.1)和2.1个月(95%CI 2.1-2.2),中位总生存期分别为11.7个月(95%CI 9.1-19.1)和12.8个月(95%CI 11.1-14.1)。

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▲tTMB-H患者和非tTMB-H患者的无进展生存(上)和总生存(下)情况(图片来源:参考资料[1])
安全性评估中,105例患者中有11例(10%)出现治疗相关严重不良事件,16例(15%)受试者出现3-5级治疗相关不良事件,其中结肠炎是唯一1例以上患者中发生的此类不良事件(实际2例),经研究者评估,1例患者的致命性肺炎与治疗有关。
基于这些数据,研究团队总结认为,对于经治复发或转移性实体瘤患者,tTMB可能是一种新型且有用的预测性生物标志物,可以识别出可能对Keytruda产生强烈肿瘤应答的患者亚组。

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截图来源:Lancet Oncology

在同期评论文章中,Melissa Bersanelli博士也就该结果做了进一步探讨。
首先,在客观缓解率和缓解持续时间方面,一个简单的原理可能是,TMB越高,肿瘤表达的新抗原越多,从而增强了癌细胞被免疫系统识别的可能性。
而对于tTMB-H患者生存期益处不显著这一点,他提出,考虑到两组生存曲线已经有分离的趋势,而且这种差异随着时间推移而增加,这提示更长期来看tTMB-H患者也许最终是有生存获益的。
另一方面,部分癌种进展快的特点(而与tTMB-H无关)可能也对早期生存数据有影响,这项试验纳入了不少宫颈癌和小细胞肺癌患者,这些患者普遍预后较差,治疗后容易耐药性,但同时tTMB-H又较为普遍。此外,对于罕见肿瘤患者尤其是经治的患者来说,一种疗法往往也很难显示出广泛的生存优势。因此,最终可能会在部分肿瘤类型中观察到tTMB-H识别带来的更大益处。
在评论文章最后,Melissa Bersanelli博士指出,值得注意的是,这项研究发现TMB与PD-L1相互独立。这表明,将这些生物标志物组合到一起(可能加上微卫星状态)作为综合评分,也许可以提高每个单个生物标志物的预测能力。在免疫原性较差的肿瘤(如小细胞肺癌)以及目前主要基于PD-L1指导治疗的肿瘤(如非小细胞肺癌)中,综合的生物标志物评分将有助于改善治疗方案选择。

题图来源:Pixabay

参考资料

[1] Aurélien Marabelle, et al., (2020). Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30445-9

[2] Melissa Bersanelli. (2020). Tumour mutational burden as a driver for treatment choice in resistant tumours (and beyond). The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30433-2

肿瘤 患者 tTMB-H

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