重大进展 | 惠利健团队连续发表多篇成果，为人造肝脏奠定基础

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人类肝癌，包括肝细胞癌和肝内胆管癌，通常被诊断为晚期预后不良。更好地了解癌症的发生可以提供潜在的预防性治疗并提高生存率。用于研究人类肝癌开始的模型很大程度上缺失。

2019年7月22日，中国科学院上海生化细胞所惠利健等人在Nature Cell Biology 在线发表题为“Modelling liver cancer initiation with organoids derived from directly reprogrammed human hepatocytes”的研究论文，该研究使用直接重编程的人肝细胞（hiHeps）和p53和RB的失活，建立了具有肝脏结构和功能的类器官。对HiHep类器官进行基因工程改造，以模拟人类肝癌的最初改变。由c-Myc诱导的过度线粒体 - 内质网偶联促进了肝细胞癌的发生，并且似乎是预防性治疗的目标。此外，通过对人肝内胆管癌富集突变的分析，证明了通过Notch和JAK-STAT的联合抑制可以预防RAS诱导的从肝细胞到肝内胆管癌细胞的谱系转化。总之，hiHep类器官代表了一种系统，可以通过遗传操作来模拟癌症的发生，并确定潜在的预防疗法。

2019年7月3日，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所惠利健，李虹及中国科学院上海营养与健康研究所李亦学共同通讯在Cell Stem Cell 在线发表题为“A Homeostatic Arid1a-Dependent Permissive Chromatin State Licenses Hepatocyte Responsiveness to Liver-Injury-Associated YAP Signaling”的研究论文，该研究发现Arid1a控制肝脏再生和与损伤诱导肝脏祖细胞样细胞（LPLCs）的出现相关的基因表达。肝细胞特异性Arid1a缺失减少了几种周围型肝损伤模型中的LPLC基因表达，并损害肝脏再生，导致器官功能障碍。Arid1a在体内平衡期间在富含LPLC的基因上建立了一种允许的染色质状态，这表明它赋予肝细胞对损伤诱导信号的反应能力。一致地，Arid1a促进YAP（一种关键的再生信号传导途径）与富含LPLC的基因的结合，并且Arid1a缺失阻止其在损伤后的YAP相关诱导。总之，这些发现为研究损伤诱导的LPLC对门静脉周围肝再生的贡献提供了框架（点击阅读）；

2018年11月8日，中科院生化细胞所惠利健等人在Cell stem Cell 杂志在线发表题为“In Vitro Expansion of Primary Human Hepatocytes with Efficient Liver Repopulation Capacity”的文章。该文章发现了：人肝细胞可以连续传代并扩增10000倍、ProliHHs在体外分化或移植后可以成熟等现象（点击阅读）；

2018年6月21日，第二军医大学谢渭芬与中科院生化细胞所惠利健共同通讯在Cell Stem Cell在线发表题为“Chronic Liver Injury Induces Conversion of Biliary Epithelial Cells into Hepatocytes”的研究论文，该论文模拟人类慢性肝脏损伤，其中这种反应被钝化，没有基因操作，并评估了非实质细胞（NPC）对肝细胞再生的潜在贡献。显示NPC衍生的肝细胞补充长期硫代乙酰胺（TAA）或3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢可代骨素（DDC）处理引起的严重损伤后的大部分肝实质。通过对胆管上皮细胞（BECs）进行谱系追踪，显示BECs是新肝细胞的来源并且在门静脉周围区域和纤维化间隔中获得Hnf4α+ CK19 +双表型状态。双表型细胞也在肝硬化人肝脏中检测到。总之，这些数据进一步支持BECs肝细胞再生，无需遗传干预，并在严重肝损伤期间显示其细胞可塑性（点击阅读）。

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