【有机】JACS：斯坦福大学Trost等人报道钯催化的不对称烯丙基三氟甲基化
三氟甲基能够调节药物分子的酸碱度、亲脂性，增加代谢物稳定性，在药物分子中广泛存在。目前，在分子中引入三氟甲基的绝大多数报道都集中在过渡金属催化的芳族三氟甲基化上，而脂肪族的直接三氟甲基化则关注较少，尤其是不对称形式（Scheme 1a）。早期研究人员报道了向羰基化合物中加入亲核的三氟甲基通过手性季铵盐诱导加成反应的不对称性。MacMillan小组利用有机催化与光氧化还原催化相结合，开发了一种基于不对称基团的醛的α-三氟甲基化。除了这些开创性的报道之外，将亲核的三氟甲基不对称地引入亲电子碳中心还极其罕见。Baylis-Hillman型反应是这方面的唯一例子（Scheme 1b）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
近日，斯坦福大学Barry M. Trost等人报道了首例钯催化的不对称烯丙基三氟甲基化。该方法引出了一个基本原理，通过该原理，离去基团的协同相互作用及其随后的亲核三氟甲基的活化使得反应成为可能。该研究强调了双齿二氨基亚磷酸酯配体在钯催化反应中的独特作用。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b06231）。
首先，作者以1-a为底物对反应条件进行了优化（ Table 1）。研究表明，在50 ℃下，以L-9为配体、甲基叔丁基醚为溶剂，反应能够以>90％ NMR产率和79％分离产率得到2，er值为96:4。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
紧接着，作者考察了反应的普适性（Scheme 2）。该反应对直接与π-烯丙基部分连接的取代基显示出良好的耐受性。不同取代模式的富电子以及缺电子芳环均具有良好的耐受性，并且以良好的产率和高的对映选择性产生三氟甲基化的产物2。反应不限于三氟甲基，全氟烷基如五氟乙基、七氟丙基和五氟苯基同样适用于这种烯丙基官能化，表现出良好的产率和优异的对映选择性。作者通过获得2-j的晶体结构，确定了产物的绝对构型。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
值得注意的是，该反应可以在克级规模上进行（Scheme 3），而且钯负载量能够进一步降低至2 mol％，配体负载量降低至2.5 mol％，产率和对映选择性也略有改善。产物中的双键可用于扩展分子多样性。如Scheme 3所示，2-j中的双键可以容易地进行二羟基化、氢化，2-X中的C-F键可转化为硫醚。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者进一步研究了该反应的机制（Scheme 4）。首先，他们寻求建立反应的整体立体化学结果。烯丙基氟化物6被用于探测三氟甲基化过程，NOE用于确定产物中立体中心的相对立体化学。结果表明，7中立体中心上的氢原子之间没有观察到NOE，暗示这两种氢具有反式构型。作者进一步将酯基还原成伯醇。羟基碳上的氢与带有三氟甲基的碳上的氢原子之间存在正NOE，证实了反式取代基的构型。该分析表明在三氟甲基化过程中立体化学的总体保留。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
结语：斯坦福大学BarryM. Trost等人首次报道了由独特配体参与的首例钯催化的不对称烯丙基三氟甲基化反应。烯丙基氟化物作为产生π-烯丙基络合物的优良前体表明了氟化物离去基团和TMSCF3在电离和亲核活化中的协同相互作用。该方法可获得具有高官能团耐受性和优异对映选择性的各种全氟烷基化产物。