马兜铃酸可导致肝癌，再添新证据，上海交大韩泽广团队揭示其机制

众多中药成分含有马兜铃酸，其与癌症发生的关系存在争议。二十世纪九十年代，研究者发现马兜铃酸能够引起马兜铃酸肾病，继而可能引起尿路上皮癌，因此其被国际癌症研究机构列为Ⅰ类人类致癌物。

近年来，马兜铃酸与肝癌的关系引起更大争议，尤其我国肝癌发病率很高，是否与服用含有马兜铃酸的中药有关没有定论。2012年，上海交通大学系统生物医学研究院韩泽广科研团队曾对国内肝癌样本进行全外显子组测序，首次发现肝癌存在特征性DNA碱基A→T颠换，提出植物药中马兜铃酸可能导致肝癌的观点。继之，新加坡科研团队在更多的亚洲肝癌样本，尤其台湾的肝癌样本中发现这种特征性DNA碱基A→T颠换，强烈支持中药中马兜铃酸可能导致肝癌。上述研究只是从基因组突变指纹和统计学分析方面支持马兜铃酸导致肝癌的观点，但缺乏直接的证据表明马兜铃酸导致肝癌。

为了证明马兜铃酸能够引起肝癌发生，韩泽广科研团队从2015年开始研究马兜铃酸是否能引起小鼠肝脏癌变，结果发现单独使用马兜铃酸即可引起小鼠肝癌，并且呈现剂量依赖性，即马兜铃酸剂量越大，引起肝癌的时间越短，并且肿瘤越大。如果与肝损伤药物四氯化碳（CCL4）合用，则会更快引起肝癌发生。他们对马兜铃酸致癌机制的研究发现，马兜铃酸能导致小鼠肝内DNA损伤并与DNA形成加合物；对基因组和外显子组分析发现，马兜铃酸引起小鼠肝癌中典型的DNA碱基A→T颠换，导致癌基因Hras（Q61L，CAA→CTA）的激活突变，说明Ras信号通路对马兜铃酸诱导小鼠肝癌发生至关重要；克隆分析发现马兜铃酸引起的A→T突变在恶性克隆演化过程的早期出现，说明马兜铃酸是引起细胞恶性转化的关键。

该科研团队还进一步分析人类肝癌与马兜铃酸暴露的关系。通过分析公共数据库或已发表的不同癌症类型的基因组测序数据发现，在不同肿瘤类型中，肝癌受马兜铃酸影响最大，尤其是中国人的肝癌患者。在随机检测的62例患者样本中，16例（26%）存在马兜铃酸与DNA形成的加合物，明确肝癌患者有马兜铃酸暴露。与马兜铃酸引起的小鼠肝癌不同，马兜铃酸暴露在人类肝癌可以引起多个基因突变，尤其特异性地引起TP53和JAK1一些位点突变。

上海交通大学系统生物医学研究院2015级博士研究生路兆宁和2016级硕士研究生罗清为该论文的共同第一作者，上海交通大学系统生物医学研究院韩泽广教授为该论文的通讯作者。该研究获得国家科技部重大科研计划和自然科学基金等项目资助。

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