【人物与科研】南京大学燕红教授课题组：无金属参与的巢式碳硼烷与氮杂环硼氮氧化偶联反应

碳硼烷因其独特的理化生性质，在配位化学、材料化学、药物化学、超分子化学等领域有着广泛的应用。实现碳硼烷多样化应用首先要解决的难题就是如何对碳硼烷进行有目的的化学修饰。自上世纪六十年代以来，碳硼烷碳端的官能团化策略已被广泛研究，近年来普遍使用基于导向策略的硼氢键选择性功能化方法，巢式碳硼烷上硼氢键选择性官能团化方法仍有待探索。因此开发一种高效且条件温和的巢式碳硼烷功能化方法是一个具有挑战性的课题。近日，南京大学燕红教授课题组在该领域取得了新的进展（Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201904940）。

燕红教授课题组长期致力于碳硼烷功能化方法的开发及其性质的研究，目前已在硼氢键选择性官能团化、含碳硼烷骨架的发光分子合成等领域取得了诸多进展。课题组已在国际知名学术期刊发表论文160余篇，包括J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Science Advances等。课题组当前有副教授1人、博士生7人、硕士生3人、本科生3人。

燕红，南京大学化学化工学院教授。1993年获南京大学博士学位，之后分别在瑞士、德国及美国Notre Dame从事博士后研究，2005年为美国Nanova Inc.化学家，同年9月被南京大学聘为教授，博士生导师。2008年被评为江苏省“青蓝工程”优秀中青年学术骨干带头人，2009年获国家杰出青年基金，2011年被聘为南京微结构国家实验室（筹）唐仲英特聘教授，2012年入选南京大学高层次学科带头人（特聘教授）奖励计划，2012年获教育部自然科学二等奖，2015年当选俄罗斯自然科学院外籍院士。

无金属参与的巢式碳硼烷与氮杂环硼氮氧化偶联反应

由于巢式碳硼烷具有良好的水溶性及类环戊二烯的配位性质，因此在催化、配位化学和药物化学领域有着广泛的应用。巢式碳硼烷衍生物除可通过闭式碳硼烷经脱硼化反应间接制备外，也可通过亲电取代反应、氧化取代反应和亲电诱导的亲核取代反应三种直接修饰方法制得。但上述方法均存在着底物适用性差、易生成副产物、原子经济性不高等缺点。基于文献调研和课题组的研究背景，作者将氧化取代反应中的金属氧化剂替换成有机氧化剂DDQ（2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌），成功得到了硼端氮杂环取代的巢式碳硼烷衍生物。

图1. 巢式碳硼烷与氮杂环化合物的偶联反应

作者首先以碳端双苯基取代的巢式碳硼烷四甲基铵盐和4-苯基吡啶做原料对反应条件进行了优化，反应在最优条件下以94%的分离收率得到了单一的硼氮偶联目标产物。为了考察该方法的底物适用范围，作者首先考察了一系列含有不同取代基的吡啶和喹啉类底物（图2a, b）。结果显示氮原子邻位取代基的位阻效应会明显影响反应效率，与之相反的则是取代基的电子效应对反应无明显影响，均能以优秀的收率得到最终产物。对卤素、烯烃、氨基、酯基等敏感基团的包容性考察显示该反应具有良好的官能团兼容性。作者对咪唑、噻唑、恶唑等其他含氮杂环化合物也进行了考察，发现这些底物也能顺利反应（图2c）。此外，作者还发现对于含不同取代基的巢式碳硼烷底物，氮原子倾向于进攻邻位位阻较小的硼原子（图2d）。实验结果表明，此种方法对不同氮杂环类底物均具有优异的适用性。

图2. 分子间底物适用范围的研究

进一步研究发现，此种合成方法还可用于碳硼烷稠合类化合物的合成（图3）。在最佳反应条件下，可以在1小时内以最高97%的收率得到分子内硼氮偶联产物。底物拓展结果显示：该反应同样受氮原子邻位取代基位阻效应的影响。作者尝试了克级反应，同样能取得良好的收率。这预示着此种一步且高效的方法具有更多的合成和应用价值。

图3. 分子内底物适用范围的研究

作者尝试使用此种方法对含咪唑环的两种药物分子（克霉唑和咪康唑）进行后修饰，最终以70%以上的分离产率得到了含巢式碳硼烷的两种新型分子。在探索硼氮偶联产物的发光性质时，作者发现化合物2n和3i分别具有AIE（Aggregation Induced Emision）和溶剂化显色性质，其中化合物3i在THF溶剂中的量子效率达到80%（图4）。

图4. 巢式碳硼烷对药物分子的后修饰及发光性质研究

作者首先通过氘代实验对该反应的机理进行了验证，实验结果显示该反应过程可能包含巢式碳硼烷上桥氢离去及硼端氢迁移两个过程（图5a）。通过与南京大学梁勇课题组合作，对反应进行了DFT计算，推测反应机理如下：巢式碳硼烷首先与一分子DDQ发生单电子氧化反应，生成带单电子的中间体I；随后中间体I被另一分子DDQ夺走剩余的电子和桥氢，生成电中性中间体II；然后吡啶氮原子亲核进攻位阻较小的硼原子，同时伴随着硼上氢原子向邻位硼原子的迁移，最终该氢原子迁移至另外两个硼原子中间形成新的桥氢（图5b）。

图5. 氘代实验及反应机理研究

综上，作者利用DDQ实现了巢式碳硼烷与氮杂环化合物的高效偶联反应。该方法利用有机氧化剂实现了温和条件下碳硼烷惰性硼氢键的官能团化，避免了使用金属氧化剂带来的副反应，以及过渡金属催化剂的使用，符合绿色化学的要求。

实验部分工作由博士生杨钟鸣完成，理论计算部分由南京大学梁勇课题组刘伟博士完成，光谱实验部分由硕士生赵薇佳完成。研究工作得到了国家自然科学基金（21820102004，21531004，21803030）、江苏省自然科学基金（BK20170631）以及南京大学高性能计算中心（HPCC）的资助。