由于它们普遍存在于天然产物、生物活性分子和不对称催化中,阻转异构体的联芳基化合物已引起化学家们的广泛关注,并且近年来在二芳基骨架的催化选择性构建已取得了极大进展(Figure 1a)。形成鲜明对比的是,芳基和五元杂环的对映选择性安装以形成阻转异构的杂芳基-芳基骨架仍具挑战性。这主要是由于芳基取代基之间的距离增加导致旋转势垒降低,从而破坏了构象稳定性(Figure 1b)。最近,祝介平课题组报道了经异氰乙酸盐和炔基酮的对映选择性杂环化获得轴手性3-芳基吡咯的实用方法。但目前仍未有合成阻转异构体2-芳基吡咯的报道,尽管它们具有良好的生物活性和催化潜力。近日,南方科技大学谭斌教授课题组经首例有机催化对映选择性的N-烷基化反应实现了2-芳基吡咯的不对称合成,并且反应具有优异的手性转移比率。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上(DOI: 10.1002/anie.201907470)。
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
作者推测2-芳基吡咯可以由阻转异构的烯烃经直接环化和轴手性转移策略构建,而且其是不对称催化中的常用手性合成子和潜在的手性催化剂/配体。因此开发简单高效的策略以生成在苄基位置上连有N原子的轴手性烯烃即可实现新型2-芳基吡咯的手性制备(Figure 1c)。
起初作者以多取代烯胺2a作为模型底物、烯丙基溴作为N-烷基化试剂进行研究。经过对配体、碱、溶剂等条件的大量筛选,作者确定反应的最佳条件为:在0 ℃下,C19作为催化剂,2a和烯丙基在甲苯中反应6天,以84%的收率、92%的ee值得到产物3a(Figure 2)。
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得到最佳条件后,作者考察了该反应的普适性(Table 1)。用甲基或丙基代替乙基的底物可以得到目标产物3b-3c,且具有优异的对映体选择性。溴、碘、苯基、三氟甲基都可以作为轴向旋转阻力基团,并以良好的收率得到相应的产物3d-3k。此外,各种苄基保护基团对该反应具有良好的耐受性,从而得到相应的高对映体富集的阻转异构产物3l-3q,产率适中至优异。
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
随后,作者考察了各种烷基化试剂的适用范围(Table 2)。苄溴和炔丙基溴及其衍生物均适用于该转化,并以中等至极好的收率和优异的对映选择性得到2-芳基吡咯(4a-4y)。
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完成多取代的阻转异构烯烃的制备后,作者着手利用简便的环化反应完成轴向手性2-芳基吡咯的构建(Table 3)。经过条件筛选,作者发现强碱二异丙基胺基锂(LDA)可以极好地促进反应发生,并以良好至优异的收率和完美手性转移率得到全取代的轴手性的吡咯5a-5w。
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为进一步提高该不对称转化的效率,作者以2f为底物进行了简化的“一锅”两步反应,经简单后处理顺利得到5n(Figure 3)。其经甲基化反应进一步得到2-芳基吡咯6a(93% ee),接着在Rh/C的催化作用下发生氢化得到(1R,2S)-6b (74% ee)。此外,化合物3a的一个酯基经DIBAL-H还原成醛,以69%的收率得到6c,其与正丙胺经连续的亚胺形成和分子内烯反应得到生物活性2-芳基氮杂(aS,R)-6d。
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
总之,作者经对映体富集的阻转异构体烯烃的环化反应首次合成了一系列轴手性2-芳基吡咯。该反应具有广泛的普适性和显著的手性转移率,这是首个涉及阻转异构烯烃转化为二芳基化合物的例子。新型阻转异构的多取代烯烃可以经对映选择性烷基化反应直接安装,且具有高官能团耐受性和优异的对映选择性。