研究揭示组蛋白甲基转移酶SMYD2在调控人胚胎干细胞向中内胚层分化过程中的新作用和机制学术资讯

　　7月26日，Stem Cells 在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所杨黄恬研究组题为SMYD2 Drives Mesendodermal Differentiation of Human Embryonic Stem Cells through Mediating the Transcriptional Activation of Key Mesendodermal Genes 的研究论文，该研究报告了组蛋白甲基转移酶SMYD2在人胚胎干细胞（hESCs）向早期中内胚层特化中的重要作用和调控机制。

　　hESCs可在体外模拟体内早期发育过程分化为三胚层及其衍生细胞，是研究人类胚胎早期发育过程的独特模型。hESCs体外分化受信号通路、转录因子和表观修饰等协同精细调控，其中信号通路和转录因子的研究较清晰透彻，但对表观修饰，尤其是组蛋白甲基化修饰在hESCs早期分化过程的作用知之甚少。此前杨黄恬研究团队发现，小鼠ESCs向中胚层及心肌细胞分化过程中组蛋白去甲基化酶PHF8结合到凋亡基因pmaip1的启动区域，并移除该区域的抑制性标记H3K9me2，从而促进pmaip1的转录表达，上调中胚层和心血管前体细胞的凋亡，进而削弱ESCs向中胚层及随后的心肌细胞的分化，参与调控了干细胞定向分化的进程。然而，相比于对组蛋白甲基化修饰在小鼠胚胎发育中的调控作用的了解，对其在人类胚胎发育过程的作用及在hESCs谱系分化中的意义了解均非常有限。

　　SMYD2（SET and MYND domain containing protein）基因位于1号染色体GRCh38.p13，属于组蛋白甲基转移酶SMYD家族。研究发现心脏特异敲除SMYD2不影响小鼠心脏发育过程，而斑马鱼中该基因的缺失导致心脏和骨骼肌发育异常。然而，SMYD2在hESCs分化过程中的作用及机制并不清晰。

　　博士研究生白花俊等在研究员杨黄恬的指导下，利用hESCs早期中内胚层分化模型，发现SMYD2在hESCs中内胚层分化过程中表达上调，敲除SMYD2后不影响hESCs自我更新和神经外胚层分化能力，但抑制hESCs向中内胚层分化。进一步的机制研究发现SMYD2通过维持中内胚层关键转录因子T、EOMES、MIXL1和GSC等启动子区域的H3K4me1和H3K36me2，进而激活这些基因的转录和促进中内胚层分化过程。该研究揭示了SMYD2在hESCs向中内胚层分化过程中的重要作用及其调控机制，扩展了对组蛋白甲基转移酶在hESCs自我更新及分化过程中的作用和调控模式的认识。

　　该项研究得到国家重点研发计划专项、中科院战略性先导科技专项、国家自然科学基金委等的资助，并得到营养与健康所研究员魏刚团队的帮助。

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