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肠道微生物可谓是近年来生物学和医学领域的研究大热门。以“gut microbiota”为关键词搜索，相关领域的论文数量逐年呈指数上升，2019年估计稳稳突破1万篇。除了相关论文数量多，肠道微生物的功能研究也日趋多样化，从帕金森到肥胖，从糖尿病到流感，从新生儿健康状态到癌症疗法效果，肠道微生物的影响力近乎到了“无所不在”的地步。![]()
Gut microbiota为主题的论文数量指数上升。图片来源：Web of Science
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Gut microbiota为主题的论文涉及数十个研究领域。图片来源：Web of Science
但不管肠道微生物对人体产生什么影响，基本都依靠它们的一张“嘴”，它们吃什么、怎么吃对人体健康很重要。今天小氘介绍的这项工作也是关于肠道微生物的“伙食”，但这次它们吃的不是食物或营养物质，而是药物！
左旋多巴（Levodopa，L-DOPA）是一种治疗帕金森症的药物，它是多巴胺（DA）的前体药物，本身没有药理活性。患者服用左旋多巴后，经肠道吸收进入循环系统，通过血脑屏障，在芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）作用下转化成多巴胺，才能发挥药效。然而临床数据表明，左旋多巴对帕金森症患者的药效个体差异极大。此前人们一直不知道其中的原由，直到近期，哈佛大学和加州大学旧金山分校的研究团队发表在Science 上的一篇论文把目标指向了肠道微生物——人体肠道菌群很可能阻碍了左旋多巴的疗效。
研究人员首先发现人体粪肠球菌（Enterococcus faecalis）能够将左旋多巴脱羧成多巴胺。可能有同学会觉得这不是好事吗？细菌帮我们把前药变成药物了？但别忘了这种细菌是住在肠道中的，肠道里的左旋多巴原地脱羧，产生的多巴胺还要穿过漫长的循环系统和严格的血脑屏障，这其中还有肝脏对药物的各种破坏性代谢作用，最终到达神经中枢的多巴胺比例只有5%以内。![]()
粪肠球菌和迟缓埃格特菌对左旋多巴的消化作用。图片来源：Science
为什么粪肠球菌能够“吃掉”左旋多巴呢？这种药物诞生之前，它肯定没吃过，怎么可能进化出相应的消化机制呢？原来，这种细菌真正喜欢的是酪氨酸，碰巧左旋多巴和酪氨酸的分子结构非常相似，两者只相差一个羟基。而粪肠球菌表达了很多酪氨酸脱羧酶，碰到左旋多巴时就“顺便”都消化了。![]()
为了阻止左旋多巴在肠道提前脱羧，帕金森症患者服用它时常常会一同服下一种脱羧酶抑制剂卡比多巴，它比左旋多巴多了一个甲基，并以肼基代替氨基，可以卡住脱羧酶的活性口袋。
在临床上即使联用卡比多巴等脱羧酶抑制剂，效果依旧不理想。一方面它可能引起呕吐、心律失常等副作用；另一方面它对粪肠球菌的脱羧作用还未知，但可以预料到一定比对脱羧酶的作用要差很多，毕竟细菌有牢固的细胞壁和复杂的内部环境。
幸运的是，研究人员找到了另一种对肠道细菌脱羧作用非常有效的分子，（S）-α-氟甲基酪氨酸（AFMT）。这种分子比左旋多巴少了一个羟基，多了一个氟原子。除了活性更高，AFMT最突出的优点是能够选择性地抑制酪氨酸脱羧酶（TyrDC），而对芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）的抑制能力较弱。这就意味着它能够只抑制肠道细菌对左旋多巴的作用，而不影响左旋多巴在中枢系统中正常地脱羧。![]()
卡比多巴（左）和AFMT分子。图片来源：Science
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在粪肠球菌培养基中，AFMT对左旋多巴脱羧反应的抑制能力远高于卡比多巴。图片来源：Science
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AFMT只抑制TyrDC，而几乎不影响AADC，卡比多巴选择性则较差。图片来源：Science
药代动力学研究表明，AFMT能够显著提高血浆中左旋多巴的浓度。
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AFMT对L-DOPA血药浓度的影响。图片来源：Science
其实肠道微生物对药效影响的研究已有多篇报道。例如，柳氮磺胺吡啶和地高辛会被微生物修饰而失活；索立夫定、溴呋啶和伊立替康的毒性会被微生物改变。今年几乎同一时间，耶鲁大学研究团队系统性地研究了微生物与药物的相互作用（Nature, 2019, 570, 462–467），发现被挑选的271种临床药物中至少有2/3的药物可以被一种及以上菌株代谢，并通过实验验证了30种由微生物编码的具有药物代谢能力的酶，这些酶能够将20种药物转化为59种候选代谢物。
小氘认为，肠道微生物与药物相互作用将会是药理研究和药物开发不可忽略的一环。随着肠道微生物神秘面纱一点点被揭开，更多老药弊端的原因将被找到，更多机制创新的新药将被发现。在人类对抗疾病的进程中，微生物从不缺席。
Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for Levodopa metabolismVayu Maini Rekdal, Elizabeth N. Bess, Jordan E. Bisanz, Peter J. Turnbaugh, Emily P. BalskusScience, 2019, DOI: 10.1126/science.aau6323
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