卵巢癌和三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）是广大女性中比较常见的肿瘤，且有较高的肿瘤转移风险，但对于此种类型的肿瘤缺少有效靶向药物。肿瘤细胞能够在细胞膜上表达“别吃我(don't eat me)”信号蛋白，如CD47【1】，PD-L1【2】和B2M【3】等，来逃避肿瘤微环境中巨噬细胞对肿瘤的吞噬清除作用。阻断这些“别吃我”信号分子以及其巨噬细胞上相应受体分子的单克隆抗体在一些肿瘤中显示了一定的治疗效应【4】。但不同病人对此类治疗的反应有一定异质性，疗效持续时间也不同，暗示着其他未知的“别吃我”信号分子的存在。
CD24，也称为热稳定抗原或小细胞肺癌4簇抗原，是一高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇锚定的细胞表面蛋白【5】。CD24和固有免疫细胞上的Siglec-10分子相互作用，传递免疫抑制性信号，来抑制炎症反应【6】。已有研究表明，CD24在几种实体瘤中表达，但是CD24对机体肿瘤免疫反应的调控还未有研究。
2019年8月1日，来自美国斯坦福大学医学院的Irving L. Weissman团队在Nature上发表题为CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy的文章，发现卵巢癌和乳腺癌中，CD24可作为新的“别吃我”信号分子，是未来免疫治疗的潜在靶标。首先研究团队分析TCGA和TARGET数据库发现，在分析的几种肿瘤中，CD24表达量都比较高，卵巢癌中CD24的上调最明显，同时与健康乳腺细胞和雌激素孕激素阳性 (ER+PR+)乳腺癌相比，三阴性乳腺癌(TNBC)中CD24表达明显提高。研究团队分析人原代TNBC样本单细胞测序结果也表明，TNBC细胞表达很高水平CD24，其他细胞表达水平较弱，同时一大部分肿瘤相关巨噬细胞表达SIGLEC10，用流式也验证了CD24在乳腺癌和卵巢癌细胞上的表达和其肿瘤相关巨噬细胞上Siglec-10的高表达。
为进一步探究CD24-Siglec-10相互作用在巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫反应中的作用，研究团队在人乳腺癌细胞系MCF-7中敲除CD24，其与表达Siglec-10的M2型巨噬细胞体外共培养可显著增加巨噬细胞对肿瘤细胞吞噬能力，用单克隆抗体阻断Siglec-10也可增强巨噬细胞吞噬肿瘤细胞能力，巨噬细胞中基因敲除SIGLEC10也可以增强其吞噬能力。为进一步验证这一通路在临床治疗上的潜能，研究团队利用抗CD24单克隆抗体阻断CD24，发现阻断CD24也可提高巨噬细胞对MCF-7细胞的吞噬，其效果优于抗CD47单抗，同时两者可协同作用进一步提高巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬。巨噬细胞SIGLES-10基因敲除，则失去对抗CD24单抗的反应，表明抗CD24单抗特异性阻断CD24-Siglec-10相互作用。研究团队还从转移性卵巢癌病人中收集分离出卵巢癌细胞，体外再次验证利用抗CD24单克隆抗体可提高巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，同时CD24阻断产生的效果优于CD47阻断，两者亦有协同作用。最后，研究人员在NSG裸小鼠上构建MCF-7肿瘤模型，体内验证不管是基因敲除肿瘤细胞CD24或者利用单克隆抗体阻断CD24，肿瘤的生长都变缓慢。
总之，本研究发现CD24-Siglec-10作为固有免疫检查点，可调控巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫反应，CD24阻断或可成为肿瘤免疫治疗尤其是对乳腺癌或卵巢癌免疫治疗的新靶点。
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1456-0
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来源：BioArt