【有机】Chem. Sci：达特茅斯学院Jimmy Wu课题组实现亲核试剂拦截的Beckmann裂解
自从1886年经典的Beckmann重排（Figure 1，酮肟转化为相应的酰胺）被报道以来，后续发展了该反应的多种版本，大致分为两类：1）用除水之外的亲核试剂拦截中间体氮杂炔正离子和/或亚氨酸酯；2）裂解得到腈。这些裂解反应涉及类似Grob消除过程得到不饱和基团如烯烃或羰基，并伴随着C-C键的断裂。此外，醛肟通常直接发生E2消除得到腈。
（图片来源：Chem. Sci.）
相比之下，酮肟的Beckman裂解不经消除步骤而直接进行亲核进攻十分罕见且鲜有报道（Figure 1），但其可能成为构建高度官能团化的二氢吲哚的有力手段。近日，美国达特茅斯学院Jimmy Wu课题组首次报道了亲核试剂拦截的吲哚基肟的Beckmann裂解实例，即利用多种亲核试剂合成得到含四个连续手性中心的环己基[b]二氢吲哚（eq 1），将有助于吲哚生物碱akuammiline和koumine家族天然产物的快速合成（Figure 2）。该成果发表于近期Chem. Sci.（DOI: 10.1039/C9SC00926D）。
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作者一直致力于开发涉及吲哚和相关杂环的新反应，并报道了3-取代吲哚与各种α-卤代酮衍生的氧代烯丙基正离子之间的[3+2]环化得到双环酮3（Scheme 1）。然而，作者将酮3转化为相应的肟后，用MsCl处理并未得到典型的Beckmann重排产物，而主要产生氰基氯4a（52%）及其区域异构体5a（17%），其结构经SXRD和NMR确证。
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对于这一意外发现，作者好奇该反应是否可以完全转化。实际上，亲核试剂拦截的Beckmann裂解具有广泛的取代基（R1-R3）和官能团耐受性（Table 1）。二氢吲哚氮原子上可以被甲基、苄基和TBS取代，其芳环也可以被各种卤素、甲基或甲氧基取代；色胺和色醇衍生的肟也可以顺利反应得到相应的产物。当用含游离氢的二氢吲哚衍生的肟时，易导致分解。在上述任何反应中，均未检测到任何类似Grob的裂解产物。4和5之间的区域选择性范围很宽（3:1~95:5），但区域异构体一般可以通过柱层析分离。
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基于对Beckmann重排和产物立体化学的了解，作者提出了可能的反应机理（Scheme 2）。众所周知，含C=N化合物的N上的吸电子基团促进了其E和Z异构体之间的相互转化。因此，作者假设甲磺酸酯(E)-7和(Z)-7之间的平衡是快速的且随后的裂解限速而不可逆的，这可以通过立体导向过程进行，即通过吲哚啉氮上非键合电子的邻基参与来得到构型反转的氮丙啶鎓中间体8。(E)-7和(Z)-7之间几乎没有立体偏差。由于甲磺酸酯的立体电性要求，离去基团与迁移的碳原子处于反式，作者认为甲磺酸肟的几何形状是反应区域选择的主要决定因素。因此，作者建立了经典的Curtin-Hammett模型，其中产物分布由(E)-7→8 vs (Z)-7→9的过渡态能量（ΔΔG‡）的相对差控制，并有实验支持：4和5之间的产物分布始终大于相应肟起始原料的E/Z非对映异构体比率（~1:1 dr）。后续的氯化物进攻氮丙啶鎓8也发生反转得到主产物4a，次要异构体产物5a的形成可能是通过酚鎓中间体9产生。
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接下来，作者寻求扩展亲核试剂拦截的Beckmann裂解的适用范围（Table 2），包括除氯化物之外的亲核试剂。作者推断用除MsCl以外的引发剂可以活化肟进行裂解，同时为推定中间体8和9的开环提供不同的亲核试剂。因此，用DPPA处理各种肟6可以得到预期的氰基叠氮化物。此外，利用PhNTf2、TFAA和Ms2O等引发剂产生的相对较弱的亲核试剂也可以得到相应的三氟甲磺酰胺、三氟乙酸酯和甲磺酸酯产物，而用MsBr时可以得到溴化物。
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为了验证所提出的氮丙啶鎓中间体8的有效性，作者选择研究10c和12转化成相应溴化物的立体化学结果（Scheme 3）。作者假设活化醇12可以导致推定的氮丙啶鎓中间体8的再生并后续通过溴化物开环，该过程将通过双重立体反转进行得到10e。然而，反应若经游离碳正离子14进行，则可以得到非对映异构体或烯烃副产物。因此，将三氟乙酸酯10c水解产生12后，再经PBr3处理得到单一产物10e，未检测到烯烃或立体异构体的存在。
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结语：