JACS：非活化三氟甲基芳烃的选择性C-F官能团化

在过去的几十年里，由于三氟甲基（CF₃）基团在药物设计领域的广泛应用，人们发展了很多有效地构建ArCF₃化合物的方法。因此，以ArCF₃为前体来实现含氟有机分子的合成相对于传统方法具有一定的优势。目前虽然可以使用一系列方法（如电化学还原等）来实现三氟甲基芳烃惰性C-F键的还原活化，但是防止CF₃基团的完全脱氟在合成上仍然是一个重要挑战，部分原因在于随着脱氟过程的进行，C-F键强度随之降低，因此产生很多过量脱氟的副产物。此外，Troupel、Lalic等课题组发展了不同的体系来对ArCF₃进行官能团化，但是这些体系只能实现特定底物的脱氟官能团化，仍旧缺少一种一般性的方法来实现此类过程。近日，埃默里大学Nathan T. Jui课题组在前期工作的基础上通过活化相应的三氟甲基芳烃前体，经由芳烃自由基阴离子，实现了非活化三氟甲基芳烃的脱氟烷基化和氢化脱氟，合成了一系列Ar-CF₂R和Ar-CF₂H化合物。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b06004）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

起初作者以三氟甲苯（Ph-CF₃）和3-丁烯-1-醇为模板底物进行条件优化。在实验室早期条件优化工作的基础上，经过对光催化剂、温度等条件的筛选，作者确定反应的最佳条件为：在100 ℃下，P3作为催化剂，在蓝光照射下反应24 h，以89%的收率得到产物（Scheme 1）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

得到最佳条件后，作者考察了非活化三氟甲基芳烃的底物范围（ Table 1）。碳、氧和氮取代的底物均能很好地参与反应。苄基甲醇、吡啶等杂环也能很好地兼容反应。为了进一步展示这种方案的实用性，作者对含有多种三氟甲基基团的生物活性分子进行了官能团化，均可以中等收率得到烷基化产物。此外，硫醚、亚砜、砜等基团均可兼容且没有发生价态的变化。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者评估了各种烯烃的适用范围（Table 2）。反应具有良好的官能团耐受性，如酯基、缩醛、Weinreb酰胺等。烯基醚与烯基胺等亲电性烯烃均能很好地参与反应。此外，β-取代的脂肪族烯烃也能良好地兼容反应条件。最后，作者采用气体形式的烯烃在高压下进行反应，均能得到良好的收率。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，为了说明此方法在药物化学中的重要价值，作者应用此方法实现了具有二氟烷基基团药物活性分子的表观合成。

紧接着，作者提出了可能的反应机理（Scheme 3）。首先，在可见光照射下，催化剂P3由基态到达激发态，随后和三氟甲基芳烃底物进行单电子转移过程，产生相应的二氟苯基自由基中间体，同时催化剂P3恢复基态。产生的二氟苯基自由基中间体对烯烃区域选择性地自由基加成产生烷基自由基，最后与硫酚发生极性匹配的氢转移反应生成产物。同时，在当量还原剂甲酸盐作用下可以实现光催化剂和硫酚的再生。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者对氢化脱氟反应的底物范围进行了简单扩展。虽然只有中等收率，但可说明该体系可兼容酸性质子、杂环和其他可还原的基团。

小结：作者开发了一个实用的方法，实现了非活化三氟甲基芳烃的脱氟烷基化和氢化脱氟，文中使用有机催化剂与廉价的甲酸盐在光照条件下进行，避免使用金属催化剂。其中，发展和使用Miyake’s吩恶嗪催化剂P3是反应成功的关键。此方法为Ar-CF₂R和 Ar-CF₂H化合物的合成开辟了新的途径。