《科学》子刊：肿瘤免疫疗法治疗艾滋病，新型CAR-T细胞可清除体内97%受感染细胞

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▎学术经纬/报道

关注癌症治疗的读者朋友可能大多听说过CAR-T细胞，这是近年的一项突破性免疫疗法，在血液肿瘤的治疗上已表现出良好的效果。而艾滋病，是由HIV病毒引起的免疫缺陷综合征，目前主要通过多种抗病毒药物的“鸡尾酒疗法”，把体内病毒量控制在较低水平。在癌症领域取得成功的细胞疗法，也能在艾滋病治疗领域大显身手吗？

《科学》子刊Science Translational Medicine最近上线的一篇论文中，一支产研结合的科学团队展示了他们设计的一种新型CAR-T细胞，在人源小鼠模型中，可以将受HIV感染的细胞近乎100%清除！这一令人振奋的结果展示了用增强免疫疗法治疗艾滋病的潜在前景。

其实，用CAR-T细胞治疗艾滋病的设想由来已久。从CAR-T细胞的原理来讲，这是一种经过基因工程改造的T淋巴细胞，导入的基因可以编码特定的嵌合抗原受体（CAR），识别肿瘤细胞表面的标志物，进而将其消灭。像目前已获FDA批准上市的两款CAR-T细胞，就是靶向肿瘤细胞的表面抗原CD19。

受HIV感染的免疫细胞同样有其表面特征，主要是CD4分子。因此，有科学家想到，制造出以CD4受体为靶点的CAR-T细胞，可以清除受感染的免疫细胞。

然而，过去的尝试失败了。在凶猛而狡猾的病毒面前，直接基于CD4的工程改造T细胞也“沦陷”了。20世纪90年代末，加州大学洛杉矶分校的Steven Deeks医生首次尝试了CAR-T细胞的抗HIV测试，没能获得预期的效果。

▲HIV（黄色颗粒）感染表达CD4的免疫T细胞（图片来源：NIH）

时过境迁，研究艾滋病和HIV的科学家并未放弃。伴随着CAR-T细胞在癌症领域取得的进步，抗艾滋病领域希望“把癌症中学到的东西搬回HIV领域，完成闭环”，Deeks医生说。

在这项新研究中，阿尔伯特·爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）、匹兹堡大学（University of Pittsburgh）的科研人员与专注于为基因疗法和细胞疗法设计慢病毒载体的Lentigen公司合作，设计出一种更复杂的新型CAR-T细胞，将其命名为duoCAR-T细胞。

与癌症治疗表达一种表面受体的CAR-T细胞不同，这种新型CAR-T细胞可以同时表达两种CAR分子，针对HIV表面特异性蛋白的多个区域。

具体来说，HIV在攻击人体CD4+免疫细胞时，其包膜糖蛋白gp120和gp41是感染的关键蛋白。而duoCAR-T细胞表达的CAR分子，分别靶向gp120的两个结合位点和gp41的一个结构域，进而识别和清除受感染的细胞。在体外实验中，duoCAR-T细胞对HIV感染细胞的清除率可以达到99%的效果。

▲duoCAR-T细胞识别HIV感染细胞的示意图（图片来源：参考资料[2]，作者C. BICKEL）

接下来，研究人员在实验动物身上检验了这种新型CAR-T细胞的效果。研究者将感染了不同HIV病毒株的人类细胞注射到小鼠体内，其中一些病毒株已对现有疗法产生耐药性。几乎与此同时，一些小鼠接受了duoCAR-T细胞的输注。

经过一周的治疗，研究人员提取实验小鼠的脾脏进行检查，发现5/6的小鼠中已经检测不到病毒的DNA，平均病毒水平下降97%。

▲在清除小鼠体内感染HIV细胞时，同时靶向多个位点的duoCAR-T细胞，效率优于另两种靶向单个位点的monoCAR-T细胞（图片来源：参考资料[1]）

此外，过去CAR-T细胞本身易受HIV感染的问题也没有出现。在治疗30天后检查小鼠，对照组输注的CD4 CAR-T细胞几乎已经被病毒耗尽，而新型duoCAR-T细胞能够抵挡HIV感染。研究人员认为，由于duoCAR-T细胞可以持续存在，它们将有长期抑制HIV的能力。

▲输注一次CAR-T细胞，在7天后（左）和30天后（右），duoCAR-T细胞持续存在（图片来源：参考资料[2]）

这项CAR-T细胞治疗HIV感染的研究得到了科学界很多人的关注，《科学》也为此发文评论。但正如评论所言，目前的结果只是动物实验，是否在人体中起作用，以及对人体是否安全，这些问题都还需要后续研究。

在CAR-T细胞用于治疗癌症患者时，有些情况下，由于免疫系统，患者的器官会受到破坏。而对于已经服药将病毒载量控制在较低水平的HIV感染者来说，强化的免疫细胞或引起强烈的细胞因子风暴，是值得注意的问题。

据这项研究的共同通讯作者Boro Dropulić教授介绍，他们将于2020年初在美国开展临床试验。我们期待科学家在不懈的抗艾之路上取得更大的进步，帮助达成治愈艾滋病、终止艾滋病传播的最终目标。

参考资料：

[1] Kim Anthony-Gonda et al., (2019) Multispecific anti-HIV duoCAR-T cells display broad in vitro antiviral activity and potent in vivo elimination of HIV-infected cells in a humanized mouse model. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.aav5685

[2] Jon Cohen (2019) Can an immune strategy used to treat cancer also wipe out HIV infections? Science. DOI: doi:10.1126/science.aaz0428

[3] How ‘duoCAR-T’ cells could clear HIV and prevent resurgence of virus reservoirs. Retrieved Aug. 8, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/how-duocar-t-cells-could-clear-hiv-and-resist-infection

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