【有机】Angew：1,4-酮-烯基硼酸酯和1,4-二羰基化合物的不对称合成
1,4-二羰基化合物广泛存在于天然产物中且可作为多功能中间体用于具有药理活性化合物的合成，因此1,4-二羰基化合物的合成受到化学家们的广泛关注，且已经取得了不错的进展。目前合成1,4-二羰基化合物的方法主要包括：（1）基于配体的合成方法：这类方法往往需要等化学当量的手性配体且前-官能团化的手性起始原料仅能生成非环状1,4-二羰基化合物（Scheme 1A）；（2）不对称催化：该类反应主要包括不对称Stetter反应和NHC催化酰基阴离子的反应，其中酰基硅烷、酰基自由基和烯胺阳离子参与的不对称极性反转反应的对映选择性均较好，但反应底物仅局限于非环状化合物（Scheme 1B）。基于作者之前的工作，美国北卡罗来纳大学教堂山分校Simon J.Meek团队推测1,1-二硼基烯烃与金属结合可生成的α-硼基-C(sp2)-金属亲核试剂2可发生烯基-Rh异构化反应和不对称1,4-加成反应生成相应产物（Scheme 1C）。在上述研究背景的基础上，Simon J. Meek团队报道了第一例环状1,4-酮-烯基硼酸酯的不对称催化反应，合成相应的1,4-二羰基化合物。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201907757）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者以环己烯酮6和1,1-二硼基己烯7a为模板底物，通过催化剂、溶剂和碱等条件进行筛选，确定最优条件为（Table 1）：2.5 mol% [Rh(coe)2Cl]2 和6 mol% L5为催化剂，MTBE/H2O（10:1）为溶剂，1 equiv K2CO3为碱，在23 ℃条件下反应18 h，能以83%的收率、>20:1的E/Z选择性以及>99:1的对映选择性得到相应产物。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在最优反应条件下，作者对1,1-二硼基烯烃的底物范围进行了考察（Scheme 2）。各种烷基、叔丁基二甲基硅烷酯、3-苯基丙基、吲哚和呋喃等杂环取代的1,1-二硼基烯烃以及无取代的1,1-二硼基烯烃均能较好地适应反应条件，能以良好至优秀的收率、优秀的对映选择性和E/Z选择性得到相应产物。但苯乙烯和四取代的1,1-二硼化试剂则不能适应最优反应条件。若将H2O换成D2O，反应的收率、对映选择性以及E/Z选择性得到了很大的提高。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者考察了环烯酮的底物范围（Scheme 3）。各种中等大小的环烯酮、偕-二甲基环烯酮、螺环烯酮以及2H-吡喃-3(6H)-酮具有良好的耐受性，能以良好至优秀的收率、优秀的对映选择性和E/Z选择性得到相应产物。6-Me取代的烯酮和3-TBSO取代的环戊烯酮均可通过动态动力学拆分得到相应的产物。但非环状烯酮不能适应该反应条件。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
标准条件下，即使降低催化剂用量，该克级反应也能正常进行，得到的产物在NaBO3·4H2O的氧化作用下，能以87％的收率和94%的对映选择性得到1,4-二酮20（Scheme 4）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了进一步了解反应机理，作者进行了一系列对照实验。在标准条件下，作者对同位素Z-10B-7a生成的产物8a进行质谱分析，结果显示1,1-二硼基烯烃的金属转移过程无选择性，但Z-α-硼基-C(sp2)-Rh(I)会发生更快的1,4-加成反应转化为E-异构体（Scheme 5A）。相同条件下，将催化剂换成21，同时不加K2CO3和H2O/MeOH或标准条件下不加L5，反应结果显示该过程会发生Z-选择性金属转移过程（Scheme 5B&C）。根据上述实验结果，作者推测可能的机理：(L5)-Rh反应通过无选择性的金属转移过程生成E-烯基-Rh 23，然后23发生烯基-Rh异构化反应和不对称1,4-加成反应。而(cod)-Rh和(L1)-Rh则发生Z-选择性金属转移过程，生成的中间体再发生不对称1,4-加成反应，同时减少烯基-Rh异构化反应的发生。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了证明反应的应用潜力，作者进行了衍生反应（Scheme 6）。8a可发生氧化反应、交叉偶联反应、烯烃立体反转反应，能以高收率得到1,4-二酮25、杂环化合物26和27。此外，15在Crabtree催化剂作用下可发生还原反应生成C(sp3)-硼酸酯28。同时，15可被转化为相应的硅烯醇醚29。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小结：美国北卡罗来纳大学教堂山分校Simon J. Meek团队报道了第一例环状1,4-酮-烯基硼酸酯的不对称催化反应，能以良好至优秀的收率、优秀的对映选择性和E/Z选择性得到相应的1,4-二羰基化合物。
●俄勒冈州立大学Beaudry课题组完成Leuconoxine、Melodinine E和Mersicarpine的全合成