【有机】JACS: 末端炔烃反马氏加成立体定向合成E-烯烃

炔烃的加氢烷基化最近已成为烯烃合成的有效新方法。Z-取代的芳基烯烃可以使用芳基炔烃的自由基加氢烷基化制备（Scheme 1a），Fu和MacMillan小组分别开发了镍催化和光氧化还原/镍协同催化的末端炔烃向1,1-二取代烯烃的转化方法（Scheme 1b）。然而，能够有效的合成二取代E-烯烃的加氢烷基化方法却很少报道。2015年，Gojko Lalic小组报道了使用烷基三氟甲磺酸酯作为亲电试剂的铜催化末端炔烃的加氢烷基化（Scheme 1c），为合成E-烯烃提供了有效方法。但该方法具有一些明显的局限性，比如对亲电试剂的空间性质高度敏感，只适用于没有α-支链的直链伯烷基三氟甲磺酸酯。另外，烷基三氟甲磺酸酯和试剂的高反应性进一步限制了反应范围，并引入了与起始亲电试剂的制备、纯化和稳定性相关的实际问题。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

近日，美国华盛顿大学Gojko Lalic小组在此基础上开发了一种新的末端炔烃加氢烷基化方法，解决了之前原始加氢烷基化反应的关键缺点，同时保留了其主要优点。证明Cu/Ni双催化剂体系允许使用伯和仲烷基碘作为偶联配偶体并且能够从末端炔烃立体特异性地合成宽范围的E-烯烃。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b04800）。

受Nakao和Brown的开创性工作的启发，作者计划使用镍助催化剂促进有机铜中间体与烷基碘的交叉偶联（Scheme 2c）。初始实验中，作者发现常见的交叉偶联催化剂(dtbpy)NiCl₂促进了分离的链烯基铜中间体5和环己基碘的有效交叉偶联（Scheme 3a）。然而，在催化加氢烷基化反应中，相同的镍催化剂仅以23％的收率得到所需的E-烯烃（Scheme 3b），与各种单和双齿膦和氮基配体的反应同样不成功。 

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

与作者预期相反，马氏加氢烷基化产物在这些反应中不是重要的副产物，相反，主要问题是形成了高分子量产物的混合物。作者推断高分子量的副产物可能是通过Reppe的三聚化和镍(0)络合物促进的炔烃的相关四聚化形成的。考虑到Reppe三聚化的机理，三齿配体应通过防止两个炔烃分子同时配位来抑制这种副反应。作者发现，使用IPrCuCl作为催化剂，三齿tpy配体负载的镍(I)作为助催化剂，Ph₃SiH用作氢化物源，LiOi-Pr用作铜催化剂的转换试剂能够使末端炔烃12和环己基碘化物反应得到最佳结果（Table 1）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

进一步，作者研究了该反应的范围。如Table 2所示，所有产物都是作为单一区域异构体和单一非对映异构体获得的。该反应具有优异的官能团容忍性，包括腈类（19）、酯（20）、芳基醚（15）、甲硅烷基醚（13，17，21和27）、烯烃（15）、烷基氯（26）、磺胺类（31）、二烷基苯胺（25）和芳基溴化物（18）。新反应还可耐受多种杂芳烃，包括呋喃（23）、2-氯吡啶（24）、哒嗪（30）、噻唑（28）、嘧啶（29）、四唑（33）和苯并恶唑（34）。但反应不能容忍诸如羟基和氨基的质子官能团，可还原的官能团例如醛和活化的烯烃也与反应条件不相容。叔烷基碘化物、芳基取代的炔烃和二取代的炔烃也不参与加氢烷基化反应。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Scheme 4所示，基于铜催化的炔烃加氢官能化和镍催化的交叉偶联反应的典型机制，作者提出了加氢烷基化反应的机理。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

进一步，作者通过实验证明了所提出的镍催化的链烯基铜中间体和烷基碘交叉偶联的可行性（Scheme 5）。最后，作者探讨了金属转移反应和烷基卤化物活化之间的关系。结果表明，在该反应中，金属转移（VI→VIII）可能发生在烷基碘活化之前（VIII→IX）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

结语：美国华盛顿大学Gojko Lalic等人开发了一种从末端炔烃和烷基碘化物立体特异性的合成E-烯烃的方法。加氢烷基化反应通过铜和镍的协同催化作用实现，并且具有优异的反马氏加成选择性。反应具有广泛的范围。机理研究提供了铜催化剂通过加氢活化炔烃的证据，是控制整个反应的区域选择性和非对映选择性的关键。

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