复旦大学占昌友研究员团队在脑靶向脂质体药物设计上取得新进展

科技工作者之家 2019-08-18

来源:CBG资讯

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近日,复旦大学占昌友研究员团队设计了一种新颖的脑靶向脂质体药物,血液循环过程中可精准“钓”取内源性载脂蛋白并维持其生物活性,实现高效的脑靶向药物递送。相关成果以《精准调控蛋白冠中血浆蛋白功能实现脑靶向药物递送》(Brain-targeted Drug Delivery by Manipulating Protein Corona Functions)为题,在线发表于《自然·通讯》(Nature Communications,DOI: 10.1038/s41467-019-11593-z)。 

脂质体是当前临床应用最为广泛的一类纳米药物载体。靶向脂质体药物是将脂质体表面修饰上功能性分子(如小分子、多肽和抗体等),以期突破药物递送过程中的生理屏障(如血脑屏障、血眼屏障和生物膜屏障等),实现药物在靶部位的蓄积,从而提高疗效并降低毒副作用。靶向脂质体药物的相关研究在过去近40年时间内十分活跃,但至今仍未实现临床转化。越来越多的研究发现,体内递送过程中血浆蛋白吸附在靶向脂质体药物表面形成蛋白冠,较大程度上影响靶向分子的生物活性,并可能影响药物的生物分布,加剧毒副作用。如占昌友团队前期研究发现,天然免疫球蛋白IgM易吸附在荷正电稳定型脑靶向长肽修饰的脂质体药物表面,导致血循环时间短,增加肝脾蓄积,产生较强的免疫原性(Nature Communications 2018, 9, 2982; Molecular Pharmaceutics 2019, 16, 907)。靶向脂质体药物的临床转化急需从源头设计调整思路。 

血浆中存在多种载脂蛋白可跨越血脑屏障,而脑内Aβ蛋白的清除机制之一,是通过结合多种载脂蛋白(如ApoE、ApoA1和ApoJ)的脂质结合区域,同时暴露受体结合区域,经血脑屏障上对应的受体介导转运至外周。因相关受体可双向转运,亦可将外周配体转运至脑内。研究人员仿生Aβ蛋白设计获得无毒短肽,修饰在脂质体表面后,在血液循环过程中主动吸附目标载脂蛋白的脂质结合区域,同时将受体结合区域暴露在脂质体表面,发挥高效脑靶向性作用。该目标短肽修饰的脂质体载抗肿瘤药阿霉素后,成功治疗多种原位脑肿瘤(脑胶质瘤和髓母细胞瘤),均显著延长模型鼠的中位生存期。

该脑靶向递药策略突破传统设计思路,主动利用血浆中功能性蛋白,克服传统脑靶向脂质体药物的多种缺陷,且安全性高,具有较好的临床转化前景,相关研究成果已申请PCT国际专利。该递送策略在人血中具有类似的功能,且可应用于脂质体以外的纳米递药系统上。 

基础医学院博士后张醉为该论文第一作者,占昌友研究员为通讯作者。研究获得了中组部、国家自然科学基金委,上海市科委、教委和卫健委,以及复旦大学聚合物分子工程国家重点实验室等资助。

来源:BeanGoNews CBG资讯

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