JACS：铜催化脂肪酸的脱羧二氟甲基化反应
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导读
美国迈阿密大学Wei Liu课题组和中科院山西煤炭所曹直课题组报道了首例铜催化脂肪酸的脱羧二氟甲基化反应，其具有广泛的官能团容忍性及底物适用性，并能通过一锅法实现羧酸活化—脱羧二氟甲基化过程。作者通过对一系列药物及天然产物分子进行后期修饰展示了该反应在生物活性分子改造中的灵活运用，相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b05363）上。
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含氟有机分子在药物化学，材料化学等领域中扮演着关键角色。含氟基团中，二氟甲基作为羟基、巯基及氨基等基团的生物电子等排体，不仅能改变分子脂水分布及代谢性质，还可作为弱氢键供体发挥作用，因此受到广泛关注。传统构建Csp3—CF2H键的方法主要分为两类：分别是二氟甲基自由基对烯烃的加成与亲核/亲电二氟甲基物种与预活化分子的反应，其条件较剧烈，官能团容忍性较差，因此无法用于复杂分子的后期修饰。所以，开发温和的二氟甲基化反应并将其用于活性分子后期修饰意义重大。
美国迈阿密大学Wei Liu课题组在前期开发铜介导烷基化合物氟官能团化反应（Chem. Eur. J. 2018, 11559-11563. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 3153-3159.）基础上，考虑以烷基自由基为合成二氟甲基化合物的活性中间体，其可由自然界中广泛存在的羧酸通过氧化或还原手段引发自由基脱羧生成；如果能以羧酸为起点，实现活性分子的二氟甲基化，将极大丰富二氟甲基化合物合成的手段。目前，活化羧酸的主流方法包括可见光催化引发或过渡金属催化的脱羧等。铜元素作为一种常见金属，廉价易得；但其稳定性和催化性质受环境影响大，作为催化剂的潜力尚待发掘。由于目前仍未有烷基自由基作为中间体的二氟甲基化反应的报道，作者猜想，能否将铜作为二氟甲基向烷基自由基转移的媒介，结合羧酸易生成烷基自由基的特点，实现脂肪酸的脱羧二氟甲基化反应。最近，他们与中科院山西煤炭所的曹直研究员团队合作，成功实现了该转化。
图1. 先前及新发展的烷基二氟甲基化方法。来源：J. Am. Chem. Soc.
作者设计了如下催化循环，CuI1与二氟甲基试剂2首先发生转金属化得到二氟甲基铜物种[CuI-CF2H]3，经计算，以AgCl为参比电极时，其标准电极电势为-1.2 V（E0 = –1.2 V vs Ag/AgCl），其可能与活化酯5（RAE, E = –1.2 V vs Ag/AgCl）发生电子转移被氧化为CuII7；5同时被还原，发生自由基脱羧得到烷基自由基6；6，7迅速重组得到CuIII8，随后还原消除得到二氟甲基化产物9并再生催化剂1进入新的催化循环。
图2. 设计的催化循环。来源：J. Am. Chem. Soc.
作者随后以RAE 10的脱羧二氟甲基化反应为模型反应对反应条件进行探究。其最优条件为：以20 mol% CuCl为催化剂，20 mol% bpy为配体，1.3当量 (DMPU)2Zn(CF2H)2为二氟甲基化试剂， 60 oC下于DMSO中反应8小时，能以98%收率得到二氟甲基化产物12（entry 1）；经验证，不同的NHPI酯（entry 2），溶剂的改变（entry 3-5），催化剂、配体的有无（entry 8, 12）及反应温度的改变（entry 9）均会对反应效率产生影响；在其他文献中能够用于催化RAE自由基脱羧的NiCl2·DME无法催化该反应（entry 7）；反应对铜盐（entry 6）、空气（entry 11）及现场生成10时引进的杂质（entry 10）不敏感；将二氟甲基试剂降至当量，收率有所降低（entry 13）；加入过量二氟甲基试剂时，反应中检测到1,1,2,2-四氟乙烷（HCF2CF2H）及二氟甲烷（CF2H2）的生成。
图3. 铜催化脂肪酸的脱羧二氟甲基化反应的条件优化。来源：J. Am. Chem. Soc.
得到最优条件后，作者对脱羧二氟甲基化反应的底物适用性进行了评估：其底物适用性广，一级，二级，三级羧酸均可发生反应。其中，底物中的溴（15, 29），醛基（40），杂芳环（35, 36, 42, 54），酚羟基（27），末端炔（37）及饱和杂环（45-54）未受影响；芳香乙酸（32-34）及酚氧乙酸（40-43）脱羧后由于会生成稳定的苄基或α-氧自由基，因此收率较高；底物为二酸时，两个羧基都能被转化为二氟甲基（38, 39）。作者还尝试了一锅法活化—脱羧的方法，一级（24）、二级（53）、三级（57）羧酸，芳香/酚氧乙酸（32, 41），杂环羧酸（54）均可顺利发生反应。该反应还可以进行克级制备，5 mmol规模下，能以87%的收率得到49。
图4.脱羧二氟甲基化反应的底物适用性。来源：J. Am. Chem. Soc.
作者随后对复杂活性分子进行了二氟甲基化修饰。含二氟甲基的加巴喷丁58，巴氯芬59，双氯酚酸60，醋氯酚酸61能以中等至优秀的收率得到。杂环药物，包括吲哚美辛62，伊索克酸63，托美汀64和奥沙普秦65也可以顺利反应。甾体羧酸（68-70），厄多司坦（71）和生物素（72）中的羧基也以中等以上收率被转化为二氟甲基。结构复杂的霉酚酸（73）和立普妥（74）的脱羧二氟甲基化反应结果也令人满意。其中，化合物62，66和73可通过一锅法得到，证明该方法在药物改造中同样奏效，进一步降低了复杂分子二氟甲基化修饰的难度。
图5. 复杂生物分子的改造。来源：J. Am. Chem. Soc.
为验证反应机理，作者向底物10的脱羧二氟甲基化反应体系中加入1.0当量的自由基捕获剂TEMPO，此时12的收率降低并检测到TEMPO捕获产物75。通过76的自由基钟实验，作者以77%收率得到开环产物。这两项实验证明反应经历了烷基自由基历程。
图6. 机理验证。来源：J. Am. Chem. Soc.
总结:迈阿密大学的Wei Liu课题组和中科院山西煤炭所的曹直课题组开发了首例铜催化脂肪酸的脱羧二氟甲基化反应，这也是首例非可见光引发铜催化RAE的C-C键生成反应。反应收率较高，具有优良的底物适用性和官能团耐受性，在复杂活性分子的后期修饰中也表现出强大的潜力。更重要的是，该反应独特的二氟甲基向烷基自由基转移的机理将为开发新型的二氟甲基化反应提供新思路。
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