【有机】Angew: 具有手性季碳中心烯丙基砜结构的选择性构建
在有机合成中，烯丙基砜是一种多功能的合成砌块，同时，手性烯丙基砜化合物在生物活性分子研究中扮演着重要的角色，大约20%FDA批准的药物为含硫化合物。因此，制备这些化合物具有很高的应用价值。在过去的几十年里，这类化合物的合成虽然得到了很大的关注，但是催化不对称合成具有手性季碳中心的烯丙基砜仍旧是一个巨大的挑战。在这方面，传统的烯丙基取代反应（如Tsuji-Trost反应）只能实现少数几个具有仲碳手性中心的烯丙基砜的合成。Breit课题组与Zhang课题组分别报道了不同体系实现手性a-单取代烯丙基砜合成的案例。但是，由于手性a,a-二取代烯丙基砜结构中季碳中心的位阻，合成此类化合物仍旧是一个难点（Scheme 1）。
在合成化学中，构建手性支链烯丙基化合物仍旧是一个重要的课题，其中，铱催化的一级和二级烯丙基前体的取代反应取得了巨大进展。然而，过渡金属催化三级烯丙基前体发生取代反应，从而形成a,a-二取代烯丙基化合物的反应相对较少，主要原因是亲核试剂更倾向于进攻位阻小的一端，从而形成链状产物。另外，π-烯丙基钯中间体的异构化更是增加了此类反应的难度。近日，加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）的Arjan W. Kleij课题组通过Pd催化的烯丙基取代反应，实现了具有手性季碳中心烯丙基砜的不对称合成，以高收率、高立体选择性的方式合成了一系列具有挑战性的手性烯丙基砜（Scheme 1）。相关研究成功发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上（DOI: 10.1002/anie.201908318）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者采用三级碳酸烯丙酯1a与苄基亚硫酸钠为模板底物进行条件优化，通过对手性配体、溶剂、温度等反应参数的筛选，确定了最优条件为：Pd2(dba)3·CHCl3为金属盐，L10为手性诱导配体，2-甲基四氢呋喃为溶剂，于-20 ℃反应48 h，反应以良好的收率（82%）和选择性得到目标产物（Table 1）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
建立最优条件后，作者考察了烷基亚硫酸钠的底物范围（Figure 1）。其中，邻位、间位、对位取代的烷基亚硫酸钠均能以高收率和高对映选择性得到目标产物。许多官能团，如三氟甲基、酯基、烷基等均能兼容此反应。重要的是，所有底物均具有大于95:5的优良的区域选择性。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者评估了三级烯丙基前体的适用范围（Figure 2）。许多烯丙基碳酸酯均能有效参与到反应中，以中等收率与杰出的选择性得到a,a-二取代的烯丙基砜。其中，使用间位取代的芳基，能有效增加立体控制能力。大位阻的芳基萘和一些杂环的使用也并不会影响反应的效率。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者通过重新优化条件，实现了芳基亚硫酸钠和烯丙基碳酸酯之间的烯丙基取代反应，以良好的收率和中等的对映选择性得到目标产物。
为了说明反应的应用价值，作者分别对产物烯丙基砜（2a）进行了环氧化、氢硼化等转化，并实现了(-)-Agelasidine A的表观全合成（Scheme 2）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小结：作者首次实现了具有季碳手性中心的烯丙基砜结构的区域选择性与立体选择性合成。其中新型磷酰胺配体L10是成功实现钯催化的烯丙基磺酰化的关键。反应具有广泛的底物范围、优良的区域选择性与温和的反应条件，为一些具有挑战性的烯丙基取代反应提供了良好的示例。
●南开大学黄有教授课题组：DABCO促进的对氨基苯醌的[3+3]环化反应：构筑官能化的1,2,4-三嗪酮衍生物