新研究揭示了细胞内电信号的传导机制

科技工作者之家 2019-08-20

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近日发表在《细胞》杂志上的最新成果表明,研究人员获得了电压门控钠离子通道的静息态结构。这类通道会在活细胞中形成一个电压调节孔,允许带正电荷的钠原子快速通过细胞膜,进而产生一个微小的电信号。神经和肌肉中的电信号对学习、记忆、运动及其他很多生理过程至关重要。

华盛顿大学医学院药理学教授William Catterall解释说:“当神经、肌肉和其他细胞类型从静息状态转为活跃状态时,电压门控钠离子通道会启动快速的电信号。”

“电压门控钠离子通道是在活细胞中发现的最快的离子通道,正如猎豹是最快的动物一样”。Catterall补充说,“即使是在休息状态,电压门控钠离子通道也会为快速行动做好准备。其运转用时是毫秒级的,它对从单细胞微生物到人类的各种生命形式都至关重要。”

虽然近8年来已报道了许多高分辨率的活化钠离子通道结构,但由于它们只存在于神经、肌肉等静息膜电压较大的细胞膜中,因此很难对静息膜通道结构进行解析。若从细胞中提取钠离子通道来制备样品进行研究,则会导致静息状态的丧失。

华盛顿大学医学院的研究人员用两种方法解决了这一难题。他们设计了一种具有电压敏感性转移的细菌钠离子通道突变体,它可以在没有膜电压的情况下保持静止构象。随后,研究人员通过引入一种称为“二硫键”的分子连接,将钠离子通道困在这种构象中。通过使用低温电子显微镜设备收集的图像和加州伯克利高级光源收集的X射线数据,科学家们得到了高分辨率的结构信息,甚至达到了单粒子分析的水平,其分辨率远高于纳米。

静息态构象对于理解电压门控在这些钠离子通道中的工作原理尤为重要。新的结构揭示了电压传感是通过一种“滑动螺旋”机制起作用的,在这种机制中,含有带正电荷氨基酸的蛋白质的一个跨膜片段——“S4”,被细胞内带负电荷的静止膜电压的电力向内牵引。跨膜片段几乎是垂直移动的,会因其正电荷被拉入细胞而轻微旋转。当它们移动时,它们与钠离子通道中带负电荷的氨基酸交换离子对。

这种向内的运动形成一个弯头伸入细胞,通过收紧连接蛋白片段的领圈强行关闭小孔。在这个位置上,静止状态结构就像一支上了膛的枪。当细胞受到刺激,膜电压变得更强时,S4片段迅速向外移动,弯头松弛、松开领圈,使孔隙弹开并允许钠离子快速进入细胞。带正电荷的钠原子向内运动产生的电信号被称为“动作电位”,它引发神经传导、肌肉收缩和其他重要的生理过程。

这些新的观察结果与对其他多种电压敏感蛋白的研究一致,在惊人的细节支持了这样一个结论——所有类似电信号的触发都依赖于电压制约性门控的滑动螺旋机制。

此外,由于原始细菌钠离子通道可能是高等生物钠离子通道和钙离子通道的进化前体,新获得的静息状态结构为了解钙离子通道和其他更复杂离子通道蛋白奠定了基础。

静息结构和激活结构的构象变化,揭示了蜘蛛和蝎子产生的强大神经毒素是如何改变钠离子通道的功能,进而使它们的猎物瘫痪的。这对根据结构设计作用于钠离子通道的药物的新靶点定位具有指导意义。希望这能带来新一代治疗心律问题、癫痫和慢性疼痛(包括癌症引起的剧烈疼痛)的方法,以及对局部麻醉剂的改进。

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编译:灯丝   

审稿:西莫    

责编:张梦

期刊来源:《细胞》

期刊编号:0092-8674

原文链接:

https://scienceblog.com/509574/mechanism-of-electrical-signaling-in-cells-revealed/

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