研究人员设计出新型抗菌肽 | “小柯”论文速递

● 科学家研发出靶向IL-1R3的单克隆抗体

美国科罗拉多大学丹佛分校Charles A. Dinarello课题组发现，IL-1R3阻断剂可以广泛削弱IL-1家族6个成员的功能，并揭示其在疾病模型中的作用。

相关论文于2019年8月19日在线发表于国际学术期刊《自然—免疫学》杂志上。

研究人员开发了针对人IL-1R3的阻断性单克隆抗体（MAB-hR3），并且证明该抗体在体外特异性地抑制通过IL-1、IL-33和IL-36的信号传导。

此外，在三种不同的体内疾病模型（晶体诱发的腹膜炎、过敏性呼吸道炎症和牛皮癣）中，研究人员发现用单个单克隆抗体靶向小鼠的IL-1R3（MAB-mR3）能够显著减弱不同细胞因子引起的炎症和疾病严重程度。

研究人员认为，在由多种细胞因子引起的疾病中，单一拮抗剂如IL-1R3的单克隆抗体是具有良好转化前景的治疗选择。

据介绍，白细胞介素（IL）-1R3是三种信号通路中的共同受体，涉及IL-1家族的六种细胞因子（IL-1α、IL-1β、IL-33、IL-36α、IL-36β和IL-36γ）。

在许多疾病中，多种细胞因子促进疾病发生。例如，在哮喘中，IL-33和IL-1都很重要，牛皮癣中的IL-36和IL-1也是如此。

● 剪接体组分Snrnp40突变可引起综合性免疫紊乱

美国德克萨斯大学西南医学中心Bruce Beutler研究组发现，由剪接体组分Snrnp40的一个不致死的亚效应等位基因所引起的综合性免疫紊乱。相关论文于2019年8月19日在线发表在国际学术期刊《自然—免疫学》杂志上。

研究人员报道了一种小鼠的新型免疫缺陷并，其由Snrnp40的一种不致死亚型突变引起，Snrnp40是一种编码剪接体U5小核核糖核蛋白（snRNP）复合物亚基的必需基因。

Snrnp40普遍存在，但在淋巴组织中强烈表达。纯合突变小鼠显示出对鼠巨细胞病毒感染的高度敏感性并出现淋巴发育、稳定性和功能的多种缺陷。

造血干细胞分化的缺陷也影响纯合突变体。原发性造血干细胞或T细胞或EL4细胞系中的SNRNP40缺乏增加了数百个信使RNA中剪接错误的频率，主要是内含子遗留。

在Snrnp40突变细胞中也观察到与免疫细胞功能相关的蛋白质的改变表达。SNRNP40缺陷的免疫学后果可能是由于对许多不同mRNA分子的加工的累积性中度影响以及关键免疫蛋白表达的二次减少，从而产生综合性免疫疾病。

● 科学家找到免疫排斥自身来源iPSC的原因

美国加州大学旧金山分校Sonja Schrepfer课题组的最新研究，揭示了诱导型多潜能干细胞线粒体DNA中的从头突变，在小鼠和人中产生免疫原性新表位。这一研究成果于2019年8月19日在线发表在《自然—生物技术》上。

研究人员猜想线粒体DNA（mtDNA）从头突变的修复机制远不如染色体DNA，可能产生能够引发免疫识别和排斥的新抗原。

研究人员在小鼠和人类中找到证据，并证明mtDNA非同义突变能够在重编程iPSC、长期培养和分化为目的细胞的阶段出现并富集。

这些mtDNA突变编码能够新抗原，其引发高度特异性且依赖于宿主主要组织相容性复合物基因型的免疫应答。

这些研究结果表明，自体iPSC及其衍生物对自体移植本质上不具有免疫惰性，并且表明需要筛选iPSC衍生物的mtDNA突变。

研究人员表示，自体诱导的多潜能干细胞（iPSC）疗法用于组织再生的效用取决于产生免疫沉默的、具有功能的iPSC分化产物。然而，已有排斥自体iPSC衍生细胞的情况被报道，尽管排斥反应的机制在很大程度上未知。

● 研究人员设计出新型抗菌肽

近日，美国丹娜-法伯癌症研究所Loren D. Walensky团队设计出稳定、无毒、能杀灭小鼠体内耐药细菌的抗菌肽。这一研究成果于2019年8月19日在线发表于《自然—生物技术》。

研究人员分析了的一个基于magainin II的文库，其含有58个AMP（StAMP），并利用结构-功能-毒性测量的信息，开发了一种稳定、抗蛋白酶、有效并且无毒的原型StAMP设计算法。

研究人员发现，一种名为Mag（i + 4）1,15（A9K，B21A，N22K，S23K）的StAMP可以杀死多耐药的革兰氏阴性病原体，如在小鼠腹膜炎-败血症模型中的粘菌素抗性鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii），并在小鼠毒性研究中没有观察到溶血或肾损伤。

单独输入氨基酸序列，研究人员进一步生成了膜选择性的StAMP（pleurocidin、CAP18和esculentin），这体现了这一设计平台的普遍适用性。

据悉，阳离子α-螺旋抗菌肽（AMP）的临床转化受到结构不稳定、蛋白降解和非特异性膜裂解体内毒性的阻碍。

虽然疏水性含量和电荷分布的相关分析使得合成AMP的设计增加了剂量并减少了体外溶血，但体内非特异性膜毒性仍然阻碍AMP药物开发。

● 新技术助力组织内蛋白成像

美国哈佛大学Peng Yin、Sinem K. Saka、Yu Wang等研究团队，合作研发了能够在组织中实现高度多通道和信号放大的蛋白质成像技术。相关论文于2019年8月19日在线发表在《自然—生物技术》上。

研究人员报道了通过交换反应进行信号放大的免疫染色（Immuno-SABER）技术，其通过DNA条形码化抗体和由引物交换反应（PER）产生的正交DNA多联体实现高度多重信号放大。

SABRE提供独立的可编程信号放大，无需原位酶促反应，并具有内在的可扩展性，可在与荧光成像链的快速交换循环结合时快速放大和可视化大量目标。

研究人员在不同的样品（培养的细胞、冷冻切片、福尔马林固定的石蜡包埋切片和整个组织）中实现了5到180倍的信号放大，并使用标准设备和工作流程对10种不同蛋白质进行同时信号扩增。

研究人员还将SABER与显微镜相结合，以实现快速，多通道的超分辨组织成像。Immuno-SABER为蛋白质的多重和扩增成像提供了一个具有高灵敏度和高通量并且有效、方便使用的平台。

据了解，组织中蛋白质的空间定位受到多通道、敏感度和通量的限制。

● 肿瘤BAF复合物突变具合成致死效应

奥地利科学院CeMM分子医学研究中心Stefan Kubicek研究团队，通过系统性对BAF复合物不同亚单位进行突变，揭示了合成致死效应，为研究癌症提供了新视角。

这一研究成果于8月19日在线发表在国际学术期刊《自然—遗传学》上。

该课题组研究人员构建了BAF复合物22个亚基逐一敲除的细胞系，从而研究单个亚基丢失对整个复合物组成、染色质可及性和基因表达的影响。

研究人员观察到依赖于目标亚基的强烈、特异、有时不协调的改变，并表明这些改变可以解释复合物不同亚基间的相互依赖性，这包括SMARCA4-ARID2、SMARCA4-ACTB和SMARCC1-SMARCC2合成致死互作。

该研究为了解不同的BAF亚单位在全基因组染色质组织中的作用提供了见解，并为针对BAF突变癌症的靶向治疗提供了方法。

据了解，在人类癌症中，编码BRG1/BRM相关因子（BAF）染色质重塑复合物亚基的基因突变非常丰富。

目前，人们尚不清楚这些主要功能丧失的突变如何促进癌症的发展以及这些突变能否用于癌症的靶向治疗。特定亚基突变导致特定癌症发生的模式，提示特定亚基异常可能是通过形成异常残留复合物从而影响BAF复合物的功能。

● HERV-H逆转录转座子功能获揭示

美国加州大学圣地亚哥分校任兵和Neil C.Chi研究组合作发现，转录活跃的HERV-H逆转录转座子，能够在人类多潜能干细胞中划分拓扑相关结构域。相关论文于8月19日在线发表于《自然—遗传学》上。

通过研究人类多潜能干细胞(hPSC)分化过程中的染色质重组，该课题组发现灵长类动物特异的内源性逆转录转座子HERV-H在hPSC中建立拓扑相关结构域(TADs)方面的作用。

敲除这些HERV-H元件会消除其对应的TAD边界并下调上游基因的转录，而HERV-H元件的从头插入会形成新的TAD边界。HERV-H建立TAD边界的能力依赖于高转录水平，因为HERV-H元件的转录抑制，阻止了边界的形成。

HERV-H元件形成新的TAD边界能力并不局限在hPSC分化过程中，因为这些主动转录的HERV-H元件及其对应的TAD边界也出现在其他灵长类动物的多潜能干细胞中，但不出现在缺乏HERV-H元件的亲缘关系较远的物种中。

总的来说，他们的结果为逆转录转座子在积极塑造细胞类型和物种特异性染色质结构中提供了直接证据。

据介绍，染色质的结构已经涉及到细胞类型特异性基因调控程序，但染色质在发育过程中如何重组仍有待充分阐明。

● 研究揭示复杂性状的多效性与遗传结构

荷兰阿姆斯特丹自由大学Danielle Posthuma研究组的一项最新研究，对复杂性状的多效性和遗传结构进行了全面概述。相关论文于8月19日在线发表于《自然—遗传学》。

研究人员系统地分析了4155个公开可用的GWAS。对于一组包含558个性状且功能强大的GWAS，研究人员提供了多效性和遗传结构的广泛概述。

研究人员发现，与性状相关的基因座覆盖了超过一半的基因组，其中90％与多个性状的基因座重叠。研究人员发现潜在的因果突变体在编码和侧翼区域以及调节元件中富集，并且显示出多基因性和性状的可发现性变化。

这些结果为遗传变异如何促成性状变异提供了新的见解。所有的GWAS结果能够在GWAS  ATLAS资源库（https://atlas.ctglab.nl）中查询和审阅。

据悉，经过十年的全基因组关联研究（GWASs），人类遗传学的基本问题仍然没有得到解决，如基因组中的多效性程度以及跨性状的遗传结构的变异。

目前数百种GWAS的可用性为解决这些问题提供了独特的机会。